质子泵抑制剂与小肠细菌过度生长的相关性研究及双歧杆菌三联活菌胶囊疗效观察

陈爱方 田霞 韩峥 朱庆曦 谭洁 刘蒙

武汉市第三医院消化内科 （湖北 武汉 430060）

摘要  目的 探讨质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）与小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth ,SIBO）发生的相关性，并初步研究双歧杆菌三联活菌胶囊对SIBO的治疗效果。方法 选择2016年6月-2018年6月在我院消化内科就诊服用常规剂量PPI但不同疗程（分别为4周，8周，12周）的反流性食管炎患者80例为实验组，选择同期年龄、性别相匹配的健康志愿者20例为对照组，通过乳果糖氢气呼气试验（LHBT）诊断SIBO，比较应用不同疗程PPI患者SIBO的发生率，并将实验组48例SIBO阳性者随机分成益生菌组（双歧杆菌三联活菌）及安慰剂组（淀粉）, 均为胶囊制剂，每日3次，每次2粒，疗程为28天，比较2组患者治疗前后SIBO阳性转阴率、治疗有效率之间的差异。结果 38例PPI应用4周患者SIBO发生率为42.11%（16/38）,24例PPI应用8周患者SIBO发生率为70.83%（17/24），18例PPI应用12周患者SIBO发生率为83.33%（15/18），健康对照组SIBO发生率为15.0%，组间比较存在统计学差异（P<0.05）。益生菌组与安慰剂组SIBO阳性者转阴率（54.17% vs 16.67%）存在统计学差异（P<0.05）；两组临床症状治疗有效率（83.33% vs 41.67%）存在统计学差异（P<0.05）。结论 长期应用PPI可导致SIBO的发生，且PPI使用时间与SIBO阳性率呈正相关，益生菌可以起到纠正SIBO的作用。

关键词：质子泵抑制剂；小肠细菌过度生长；双歧杆菌三联活菌胶囊

The relationship between proton pump inhibitors and small intestinal bacterial overgrowth and  the efficacy of bifidobacterium triple viable capsules

CHEN Ai-fang,TIAN Xia, HAN Zheng, ZHU Qing-xi,TAN Jie,LIU Meng. Department of Gastroenterology,Wuhan NO.3 Hospital,Wuhan 430060,Hubei,China

Corresponding author:TIAN Xia.E-mail:hcwy100@163.com

【Abstract】Objective To explore the relationship between the use of proton pump inhibitors(PPIs)  and small intestinal bacteria growth(SIBO),and to investigate the treatment efficacy of bifidobacterium triple viable capsules for small intestinal bacterial overgrowth(SIBO).Methods From June 2016 to June 2018, 80 patients from our Hospital of of gastroenterology  who take the regular doses of proton pump inhibitors but different course (4week,8week,12 week) and 20 healthy volunteers were collected. The SIBO rate in patients with different treatment courses was compared with the diagnosed by lactulose hydrogen breath test (LHBT).48 SIBO patients were divided into 2 groups randomly (probiotics group and placebo group) and received treatment with bifidobacterium triple viable and placebo separately, both were capsules, three times per day, two capsules each time, and the treatment course was four weeks. After treatment, the difference of SIBO negative rate and treatment efficiency were compared. Results The incidence of SIBO in 38 cases of PPI for 4 weeks was 42.11% (16/38). The incidence of SIBO in 24 cases of PPI for 8 weeks was 70.83% (17/24).The incidence of SIBO in 18 cases of PPI for 12 weeks was 83.33% (15/18), and SIBO in the healthy control group was 15%。There was a statistical difference between each group .The differences of turning-negative rate of SIBO between probiotics treatment group and placebo group had statistical significance(54.17% vs 16.67%, P<0.05).There was statistically significant difference of treatment efficiency between probiotics treatment group and placebo group(83.33% vs 41.67%, P<0.05). Conclusion Long term application of PPI can lead to the occurrence of SIBO, and there is a positive correlation between the use time of PPI and the occurrence of SIBO positive rate. The probiotics can play a positive role in correcting SIBO.

 Keywords  proton pump inhibitor; small intestinal bacterial overgrowth; bifidobacterium triple viable capsule

质子泵抑制剂( proton pump inhibitors, PPIs)自20世纪80年代问世至今，被认为是有效而安全的药物，广泛应用在酸相关性疾病及非甾体抗炎药相关的胃肠道出血风险的防范。近年来，随着PPI的长期和广泛应用，其相关的潜在风险逐渐被人们关注，如不少患者出现腹泻、腹胀、腹痛、腹鸣等症状,有学者认为^[1]这可能与小肠细菌过度生长（SIBO）有关，但是PPI能否引起SIBO尚无定论。本研究通过乳果糖氢呼气试验（lactulose hydrogen breath test, LHBT）诊断SIBO，对长期应用PPI是否增加SIBO的风险进行观察研究，并初步研究双歧杆菌三联活菌胶囊对SIBO的治疗效果。

1  资料和方法

1.1 研究对象  本研究经过我院伦理委员会批准，参与者均知情同意。实验组选取2016年6月至2018年6月在我院消化内科就诊经胃镜检查诊断为反流性食管炎患者80例，其中男46例、女34例，年龄18～75岁，平均年龄（48.19±9.35岁），分别给予口服埃索美拉唑片（20mg,1次/d）,其中疗程达4周的患者38例（A组）；疗程达8周的患者24例（B组）；疗程达12周的患者18例（C组）。对照组（D组）选取20例同期我院体检中心健康志愿者，其中男10例，女10例，年龄20～74岁，平均年龄47.23±10.16）岁。实验组和对照组的年龄、性别差异均无统计学意义（P>0.05）,具有可比性。所有研究对象既往均否认肝硬化、肾功能不全、甲状腺疾病、糖尿病、炎症性肠病等病史，无合并吸收不良、腹泻、便秘等病史；在入选前8周内均未使用过任何抗生素、乳果糖、微生态制剂及促进胃肠动力药物，既往均无胃肠道及腹部手术史。

1.2主要仪器、试剂及治疗药物  仪器为英国Bedfont公司生长的Gastrolyzer，型号为EC60 Gastrolyzer，氢气浓度ppm表示，检测范围0～500ppm，灵敏度为1ppm，精度±5%。连接器为新型D型接口，底物为荷兰苏威制药生产的乳果糖口服药（商品名：杜密克）。埃索美拉唑片（20mg，阿斯利康制药有限公司），双歧三联活菌胶囊（210mg，上海信谊制药总厂），安慰剂为淀粉胶囊（医院药剂科）。

1.3研究方法  实验组所有患者均早餐前15～30min内空腹服用埃索美拉唑片(20mg,1次/d)，疗程结束后，所有研究对象均完成乳果糖氢气呼气试验（LHBT）检测，并对实验组LHBT阳性的患者取得知情同意后随机分成两组，分别给予口服益生菌及安慰剂治疗（每日3次，每次2粒），疗程28天,期间每周随访1次，询问受试者的服药情况及有无不适症状，治疗结束后，再次采集上述问卷信息，并复测LHBT。

1.4乳果糖氢气呼气试验（LHBT）  患者空腹测定基础呼气氢气浓度，后嘱患者口服含10g乳果糖的溶液250ml，自口服乳果糖开始，每间隔15min测定1次呼气氢气浓度，至2h时结束，绘制时间-呼气氢气浓度曲线。符合以下任何1条即可判断为SIBO阳性。①空腹基础呼气氢气浓度＞20×10^-6，且每隔30min重复测定2次，每次氢气浓度均＞20×10^-6。②第1个氢气浓度峰值高于基础值 12×10^-6，第2个峰值大于第1个峰值或与第1个峰值在早期融合。③从口服乳果糖至开始产氢气间隔时间少于90min，氢气浓度上升的绝对值 ＞20×10^-6[2]。

1.5 疗效评价  要求所有接受益生菌或安慰剂治疗的患者详细记录每天的不适症状及变化（腹痛、腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多、腹部不适等）。显效，上述临床症状完全消失；有效，部分上述症状消失或半数以上症状好转；无效，治疗之后各项症状均无好转。总有效率=显效率+有效率。

1.6统计学分析  采用SPSS17.0 软件进行统计分析，计数资料采用例数(n) 和率(%) 表示，组间均数比较采用χ ² 检验，P<0.05为差异有统计学意义；时间与SIBO的关系采用Spearman相关分析。

2  结果

2.1各组间SIBO阳性率的比较：实验组A组SIBO阳性16例，阴性22例（阳性率42.11%）；B组阳性17例，阴性7例（阳性率70.83%）；C组阳性15例，阴性3例（阳性率83.33%）；健康对照组阳性3例，阴性17例（阳性率15.0%）；经独立样本的t 检验，各组间SIBO阳性率比较，差异均具有显著性（P<0.05），详见表1。

2.2实验组PPI用药时间与SIBO发生的相关性：本研究中，实验组A组、B组、C组患者SIBO阳性例数分别为16例，17例，15例，采用SPSS17.0统计包进行统计处理，经Spearman等级相关分析PPI用药时间与SIBO阳性率的相关性，得r_s=1， P< 0.01，即PPI的使用时间与SIBO阳性率呈正相关。

2.3治疗后益生菌组和对照组SIBO转阴率比较：益生菌组24例SIBO阳性者，治疗后转阴者13例，未转阴者11例，转阴率54.17%；对照组24例SIBO阳性者，治疗后转阴者4例，未转阴者20例，转阴率16.67%。两组患者SIBO转阴率差异有统计学意义（χ ² = 7.378，P< 0.05）,详见表2。

2.4治疗后益生菌组和对照组临床疗效比较：益生菌组疗效显著有6例，有效14例，无效4例，总有效率为83.33%，对照组疗效显著有2例，有效8例，无效14例，总有效率为41.67%，差异有统计学意义（χ ² = 8.889，P< 0.05），详见表3。

表1：各组间SIBO阳性率比较

Note:与B组比较，1）P< 0.05；与C组比较，2）P< 0.05；与健康对照组比较，3）P< 0.01

表2：益生菌组和对照组SIBO转阴率比较

表3：两组患者临床疗效比较/n(%)

3  讨 论

健康人的小肠肠道菌群，受到胃酸、胆酸、胆盐、胃肠道的节律运动、黏膜分泌和更新脱落等调节，仅有极少量的革兰阴性厌氧菌，在维持小肠的生态稳定中起着重要作用^[3]。当肠道免疫屏障破坏、小肠动力障碍、解剖结构异常或肠道敏感性增强都可以引起SIBO，它可以没有症状或出现腹痛、腹泻、腹胀、排气增多等非特异性症状^[4]。近年来有研究认为^[5]PPI的应用与SIBO的发生风险相关，但对于PPI引起SIBO的可能性、患病概率等问题的研究较少，对其进行深入探讨十分必要。目前诊断SIBO的方法较多，其中乳果糖氢气呼气试验（LHBT）由于具有安全、无创、简便及敏感度高等优势，近年来得到广泛应用，罗马Ⅲ共识推荐LHBT作为诊断SIBO的最佳手段^[6]。我们本次研究中，采用LHBT探讨PPI应用与SIBO发生率的关系。

本研究结果显示，口服PPI制剂4周、8周、12周SIBO阳性率分别为42.11%、70.83%、83.33%,而健康对照组SIBO阳性率为15%，差异有统计学意义，说明SIBO在PPI使用人群中有较高的发生率，经Spearman等级相关分析提示PPI使用时间与SIBO阳性率呈正相关，即随着服药时间的延长，SIBO的阳性率逐渐上升。本研究与国内外一些学者的研究结论相一致。近期，Su等^[5]的一项涉及7055例受试者的Meta分析研究表明，与PPI相关的SIBO阳性率与患者用药时间密切相关（OR=1.71,95%CI 1.20～2.43），用药时间越长，SIBO的发生率越高，同时该研究认为PPI的服用剂量与SIBO风险无关。另有国内学者^[7]通过对PPI和H2受体拮抗剂比较研究发现抑酸能力越强的药物产生SIBO的可能性越大。因此，对于长期服用PPI制剂者，应检测肠道菌群，及时发现并纠正SIBO。目前对于PPI应用引发SIBO的机制仍不清楚，可能与PPI长期应用引起的胃酸缺乏破坏胃肠道黏膜屏障，延长胃排空时间，增加多种肠道病原体易感性有关，另有学者认为胃内高pH值影响蛋白酶和脂肪酶的活性，促进碳水化合物分解的同时抑制肠道正常菌群的生长^[8]。

有研究表明当SIBO发生时肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌群明显减少，甚至消失。双歧杆菌三联活菌胶囊主要包括双歧杆菌、粪肠球菌及嗜酸乳杆菌，因其安全性高，已被广泛用于临床，故在本实验中采用双歧杆菌三联活菌胶囊探讨对SIBO的治疗效果。结果显示，益生菌治疗组患者的SIBO转阴率、治疗有效率均明显高于安慰剂对照组，差异具有统计学意义，说明益生菌可起到纠正SIBO的作用，且随着SIBO的纠正，患者的临床症状如腹痛、腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多、腹部不适等减轻。近年来国内亦有研究表明^[9]，益生菌可以改善SIBO阳性肠易激综合征患者的症状，抑制肠道炎症反应，纠正SIBO。益生菌通过调整宿主肠道微生物群生态平衡发挥其生理作用，但其具体作用机制尚未完全明确，可能与下述因素有关,在小肠内通过竞争性黏附、结合肠道黏膜、分泌细菌素等途径直接抑制有害菌的生长繁殖^[10]；通过其代谢产物间接抑制有害菌生长，促使肠道细胞正常分泌黏液，巩固肠道黏膜屏障，阻止有害菌定值在肠道黏膜，恢复小肠内的微生态平衡^[11]。

综上所述，本研究显示，长期应用PPI可导致SIBO的发生，且SIBO的发生率与PPI的应用时间呈正相关，益生菌可以改善SIBO的临床症状，纠正SIBO。因此合理应用PPI十分必要，应遵循循证医学证据，尽量减少并发症的发生。本研究不足之处在于没有对SIBO的不同胃肠症状评分进行比较，且缺乏大样本的循证医学临床研究，对于益生菌的远期疗效尚需进一步评价。

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