肿瘤防治研究稿件信息
进展性脑梗死的研究
The study of progressive cerebral infarction
于子忠
（漳州正兴医院 ，福建漳州363000）
摘要：进展性脑梗死（Progressive cerebral infarction，PCI）进展性脑梗死是多因素、多机制共同作用的结果。本文针对引起进展性脑梗死的危险因素、临床特征、免疫学机制、影像学特征、免疫学机制及治疗进行综述。
关键词：进展性脑梗死；危险因素；临床特征；影像学；免疫学机制
Abstract: Progressive cerebral infarction (PCI)is the result of multiple factors and multiple mechanisms. This article reviews the risk factors, clinical features, immunological mechanisms, imaging features, immunological mechanisms and treatments that cause progressive cerebral infarction.
Key words: progressive cerebral infarction; risk factors; clinical features; imaging; immunological mechanism
目前，卒中是世界范围内死亡和残疾最重要的原因之一。卒中每年导致570万人死亡，卒中成为第二大死亡原因。由于世界人口老龄化，未来卒中发病率和成本将大大增加，中风将给人类带来持续的社会和经济负担[1, 2]。在美国每20例死亡中就有1例卒中死亡，平均每4分钟就有人死于卒中[3]。缺血性卒中的院内死亡率约在11％到15％之间[4]。卒中是导致残疾的主要原因之一，大约一半的卒中幸存者出现残疾，卒中是全球残疾的第三大常见原因[5]。
进展性脑梗死（Progressive cerebral infarction，PCI）是指脑梗死患者于发病后，经常规治疗神经功能缺损仍在一段时间内进展或者呈阶梯式加重，直到出现更为严重的神经功能缺损[6]。进展性脑梗死在临床上发病率高，占缺血性卒中的1/3，致残率和病死率均较高[7]。进展性脑梗死成为医学目前研究热点。
1．进展性脑梗死的判定:
美国国立卫生研究院卒中量表(The National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分增加2分以上，作为评定进展性脑梗死的标准，或任何时间神经功能恶化加重就可认为脑梗死出现进展[8]。发病1-3天内，神经功能恶化为早期进展性脑梗死，发病4-7天神经功能缺失症状恶化加重为晚期进展性脑梗死；斯堪的那维亚( Scandinavi-an Stroke Scale，SSS) 评分进行判定，连续2次评估，SSS评分中的意识水平、上肢、下肢或眼球运动评分降低≥2分，和(或) 语言功能评分降低≥3 分，或者发病72h 内死亡，可判定为脑梗死进展[9]。Tei等[10]，认为进行脑梗死发病7天内加拿大神经功能评分（Canandian neurological ccale,CNS）下降≥1分，或改良Rankin量表评分增加≥1分为进展性脑梗死。
有学者认为发病后神经功能缺失症状在48小时或更长时间逐渐进展或呈阶梯式加重，甚至经过治疗仍继续恶化为进展性脑梗死[2]。国内普遍认为急性脑梗死急性起病6小时-2周后神经功能缺失症状逐渐加重，为进展性脑梗死[11]。
2.进展性脑梗死与TOAST分型及OCSP 分型
当前国际广泛使用的TOAST分型，TOAST分型标准将脑梗死分为5型：大动脉粥样硬化型(Large-artery atherosclerosisLAA)、心源性栓塞型(Cardioembolism,CE)、小动脉闭塞型(Small—artery occlusion，SA0)、其他原因型(Stroke of other determined cause，OC)和不明原因型(Stroke of undetermined cause，UND)。哈佛卒中登计处统计进展性脑梗死占脑梗死的20%，腔隙性梗塞(37%)和大动脉粥样硬化性梗塞(33%)，心源性脑栓塞(7%)[12]。在洛桑卒中登计处数据显示：15.1%的心源性脑栓塞患者卒中出现进展，33.6%非心源性脑栓塞患者卒中出现进展[8]。非心源性脑栓塞较心源性脑栓塞更容易出现神经功能恶化加重。Tei,H等[10]研究发现脑卒中进展发生率:全前循环梗死（TACI ）＞腔隙性脑梗死（LACI ）＞后循环梗死（POCI）＞部分前循环梗死（PACI），全前循环梗死（TACI）型梗死较容易出现神经功能恶化加重。Davalos 等[7]报道在OCSP 各亚型中部分前循环梗死（PACI）最容易发生进展。Jones [13]认为后循环梗死（POCI） 进展发生率是全前循环梗死（TACI）的2 倍。Itoh等[14]的研究认为颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞，引起血流动力学障碍易出现进展性脑卒中。
3．进展性脑梗死临床表现：
主要有以下四种加重形式:（1）急性进展型: 病情进展较快，数小时内神经功能恶化明显,该型占 53.6%。(2) 缓慢进展型: 病情进展缓慢，一般为3-5天达高峰，一般不超过2周，约占 36.4%。(3) 台阶式进展型:发病短时间内达高峰，稳定一段时间后，又再次出现病情加重，而后病情趋于稳定，约占6.2%。(4 )波浪式进展型: 起病类似TIA 发作，反复的TIA 样发作,影像学显示有小灶性梗死, 约占3.8%[15]。
4．进展性脑梗死的危险因素
4.1.发热： 发热反应是重要且适应性的宿主防御。然而在脑损伤的情况下，发热被认为会诱发继发性脑损伤，并且与不良的预后和高死亡率有关[16]。Den 等[17]研究发现入院时体温升高是急性卒中患者预后不良的危险因素，这可能与体温升高后脑耗氧量增加，而导致含氧量低的神经元被快速破坏有关。研究表明[18]，发热加重缺血半暗带损伤，脑梗死体积增加，最终脑缺血组织神经功能恶化，脑梗死后患者体温每升高1℃，早期神经功能恶化的相对危险度增高82倍，24小时内体温上升可导致脑梗死体积增加，致使卒中发生进展。
4.2高血糖：
高血糖被认为是中风预后的预测指标，持续性高血糖与急性缺血性卒中后的死亡率相关[19]。血浆葡萄糖和谷氨酸释放介导扩散抑制（SD）都是脑缺血的决定因素，引起缺血半暗带组织扩大坏死，血浆葡萄糖可能通过调节基因表达部分地导致神经元损伤[20]。高血糖通过引发无氧代谢，乳酸酸中毒和自由基产生，可能在代谢受损的组织中发生直接的膜脂质过氧化和细胞溶解，可促进缺血半影区域的代谢状态和线粒体功能 [21]。。机体长期高血糖可导致渗透性利尿脱水，血液粘稠度增高，血流速度减慢，从而导致脑梗死病灶范围扩大，且脑细胞缺血缺氧时，糖酵解加速，使乳酸生成增多，不仅可导致血管内皮细胞功能紊乱，加重脑水肿，还可引起一系列迟发性化学反应，加重神经功能损伤[22]。
4.3血压：高血压和低血压均易引起进展性脑梗死。高血压病史5年以上是进展性脑梗死的重要危险因素，入院后16小时至5天的收缩压升高以及昼夜血压异常都可引起脑梗死的进展[23]。Pezzim等[24]认为收缩压>140mmHg导致进展性脑梗死的发生率升高15%，这可能与高血压加重血脑屏障的破坏、增加脑水及出血转化的风险有关。Jose Castillo等[25]研究发现收缩压每增加10mmHg或≥180mmHg，早期神经系统恶化增加6％，不良预后增加25％和死亡率增加7％；而对于收缩压≥ 180mmHg，每增加10mmHg早期神经系统恶化风险增加40％，不良预后风险增加23％。
4.4.高血脂：急性缺血性卒中后的不良预后与血清甘油三酯（TG）水平密切相关，高甘油三酯及低甘油三酯卒中患者早期神经功能恶化的发生率均显著高于正常组[26]。高脂血症是进展性脑梗死的危险因素[27]。在腔隙性脑梗死中高甘油三脂血症可能是进展性脑梗死的危险因素之一，高甘油三酯血症导致血栓形成和微循环障碍，引起脑梗死早期神经功能恶化[26]。
4.5.D二聚体的变化：D二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解物，是一个特异性纤溶过程标记物。D－二聚体主要反应纤维蛋白溶解功能，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。 Aaron R等[28]研究发现D-二聚体与全部卒中，缺血性卒中和心源性卒中的风险呈正相关，一般人群中较高的基础血浆D-二聚体浓度是缺血性卒中的风险标志，特别是心源性卒中。Goya Wannamethee等[29]研究发现纤维蛋白D-二聚体和血管性血友病因子(vWF)与老年男性高卒中风险有关;正常血压和高血压男性，D-二聚体水平增高卒中风险增高。Mark Barber等[30]研究发现进展性缺血性脑卒中患者存在过多的凝血酶生成和纤维蛋白周转，D-二聚体水平的测定可以识别中风进展的高危人群。D-二聚体的含量进行性增高，预示脑梗死出现进展。
4.6.同型半脫氨酸；
同型半胱氨酸是体内的蛋氨酸的代谢中间产物 ，血清同型半胱氨酸升高与血管疾病风险增加有关，高水平的同型半胱氨酸可能引起神经毒性，升高的血浆同型半胱氨酸水平可能会引起多种机制的毒性，包括直接毒性和血管内皮损伤，引起急性脑卒中患者的早期神经功能恶化[31]。高血浆同型半胱氨酸水平是心血管和脑血管疾病的独立危险因素，高同型半胱氨酸血症的高血压脑卒中患者被认定为高危患者，急性缺血性卒中患者中高同型半胱氨酸血症与脑卒中复发有相关性，进展性脑卒中患者同型半胱氨酸水平高于非进展者[32]。
5.神经影像学：在神经影像学上，较小的早期缺血性改变，较低的血块负荷和血管闭塞的远端部位与良好的侧支循环相关[33]。 用于判断缺血半暗带的影像学检查手段是MRI的弥散加权成像（DWI）/灌注加权成像（perfusion weighted imaging,PWI）不匹配原则，对于超早期脑梗死患者的溶栓治疗及预后评估具有重要指导意义[34]。Laurence Legrand等[35]提出DWI/灌注加权成像PWI不匹配，这种检查方法临床操作困难，液体衰减反转恢复血管高信号（FVH）在磁共振弥散加权成像（DWI）病变的边界（FVH-DWI不匹配）做为一种新的方法替代灌注加权成像（PWI-DWI）不匹配来评估缺血半暗带的存在，这个方法简单、可重复、预测大的PWI-DWI不匹配具有优秀的敏感性。YOO等[36]研究指出，最终梗死体积是脑梗死患者90天临床预后的最佳预测因子，且若患者病灶分散则极有可能发生进展性脑梗死。Kim H等[37]评估了磁共振成像(MRI)的灌注参数，分析了脑血流量和体积(rCBV)比(同侧的值/对侧值)的区域参数比，认为脑血流量和体积（rCBV）比率是预测EPI的一个有用的神经成像参数，对核磁共振灌注成像技术进行了分析，在MCA阻塞引起急性MCA区域梗塞的患者中，EPI的发生率是相当高的。
6.主干血管及侧支循环影响：脑部血流动力学异常主要是颅内外血管狭窄未获再通、血栓再形成或进一步增大、侧支血管堵塞，脑组织出血、水肿、再灌注损伤及各种因素引发的梗死面积扩展、缺血半暗带扩大、梗死后出血、周围神经细胞死亡等[38].H.Tei等[10]研究表明， PCI与颈动脉粥样硬化及其狭窄程度密切相关，颈动脉严重狭窄的脑梗死患者PCI的发病率高可作为PCI的预测指标。侧支血管在缺血性卒中进展过程中起到关键作用。Stefania等[33]研究发现良好的侧支与年龄较小和NIHSS较低有关，而高血糖和肌酸酐值预示着侧支较差。Daniel等[39]发现颅内压升高减少侧支循环，与脑灌注压成正比；即使是轻微的中风后，ICP也显著升高，这表明，短暂的ICP升高是可能的原因是患者最近卒中的进展，表现为侧支循环的恶化。
7.进展性脑梗死的免疫炎性反应：免疫和炎性反应参与进展性脑梗死的病理生理过程。细胞因子是体内复杂的免疫调节网络的重要组成部分，参与脑梗死的发生及进展。缺血性卒中后，免疫细胞和炎症细胞迁移到缺血区，产生局部炎症反[40].
在脑缺血数分钟内，黏附分子P选择素被转运到血小板和内皮细胞膜的表面，并迅速产生促炎信号[41]。脑梗死患者在血液、骨髓、脾和其他淋巴器官中也可观察到免疫炎性反应[42]。研究显示，炎症反应使大脑组织供血动脉进一步硬化和变窄，促进动脉粥样硬化斑块的生成、脱落，引起神经元损害，促进脑梗死病情进展恶化[25, 43]。
8.进展性脑梗死的治疗：
8.1.溶栓：阿替普酶(tPA)为人体内生理性纤溶酶原激活剂，主要由血管内皮细胞合成并释放入血，半衰期3到5min,含有527个氨基酸，溶栓机制是激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶,溶解血栓早期溶栓治疗因其可提高梗死缺血区的血流灌注被公认为治疗脑梗死最有效的方法[44]。
8.2.血管内治疗：
Nogueira, R.G.等[45]研究发现在急性脑梗死的患者中，最晚在6-24小时之前，在临床症状和梗塞之间有不匹配的情况下，在90天内对肢体功能障碍的结果进行对比，血管内治疗加标准治疗比单纯标准治疗效果更好。
8.3抗血小板聚集：对于存在颅内大动脉粥样硬化性严重狭窄，的非心源性脑梗死患者，如无出血风险高等禁忌症，可考虑给予阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗。Yi X等[46]研究发现发病 24 h 内至 10 d 内应用低分子肝素，可以减少早期神经功能恶化的发生率，特别是在后循环梗死中更显著。新型抗血小板药物替罗非班治疗进展性卒中的报告，但仅在小血管闭塞的进展性卒中中显示出疗效[47]。
9.小结：
急性脑梗死神经功能恶化，导致了较高的致死率及致残率。进展性脑梗死是多因素、多机制共同作用的结果。针对引起进展性脑梗死的因素、临床特征、免疫学指标、影像学特征，建立相应的量表进行评分，对可能出现进展性脑梗死进行早期干预；同时应用新的免疫学治疗方法，将会降低急性脑梗死发生进展。
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