guidelines.

关键词： 二尖瓣关闭不全; 主动脉瓣狭窄; 主动脉瓣关闭不全;感染性心内膜炎; 心脏外科手术

Key words: mitral regurgitation; aortic stenosis; aortic regurgitation; infective endocarditis; cardiac surgery

前言：

心脏瓣膜病（VHD）的负担随着年龄的增长而增加，中度或重度心脏瓣膜病（VHD）的老年患者尤为常见^[1]。在美国的所有心脏手术中，与心脏瓣膜病（VHD）相关的外科手术的比例为10-20 ％^[2]。二尖瓣和主动脉瓣(AV)疾病是最常见的，二尖瓣关闭不全(MR)和主动脉狭窄(AS)是最常见的诊断^[3]。人们普遍认为，疾病早期的预防性治疗可以预防发病率和死亡率。早期手术的获益应与手术风险和远期疗效相平衡。一种常用的研究方法是比较疾病早期(无症状)患者早期手术和观察等待的结果。在这一领域很少进行比较两种治疗策略的随机对照试验。因此，应注意对观察性研究的数据进行解释。我们的目的是回顾早期手术干预的益处和每个心脏瓣膜病（VHD）个体的最佳手术时机。

严重二尖瓣关闭不全的早期手术

退行性二尖瓣关闭不全(MR)是发达国家原发性二尖瓣关闭不全(MR)的最常见原因，包括粘液性变性或纤维弹性缺乏^[2]。随着严重二尖瓣关闭不全(MR)进展，继发左室(LV)增大和功能障碍，房颤(AF)和肺动脉高压(PHT)可导致死亡。因此，对于重度二尖瓣关闭不全(MR)患者，最好在发生任何结构改变和功能障碍之前纠正返流（图1）。

Enriquez-Sarano等人^[4]证实，对于退行性MR的无症状患者，瓣口有效反流面积（ERO）≥40mm2的患者与瓣口有效反流面积（ERO）在39-20 mm2和20 mm2以下的患者相比 （58±9％vs.66±6％vs.91±3％，p <0.01），其5年生存率较差。这一发现表明可能存在早期手术获益的亚组。在我们的第一项研究^[5]中，我们发现早期手术组有更好的7年无事件生存率（99±1％对85±4％，p = 0.007）。此外，在我们扩大的登记中证实了早期手术可以降低心脏病死亡率（5±2％对1±1％，p = 0.016）^[6]。在本研究中，接受早期二尖瓣（MV）修复的患者具有更好的无事件生存率和更低的心脏死亡率。值得注意的是，在年龄（<50岁）较小的亚组中，早期手术的获益并不明显。Suri等人^[7]从最大的二尖瓣返流国际数据库(MIDA)登记结果中发现，在二尖瓣瓣叶连枷引起的严重二尖瓣关闭不全(MR)患者中，接受早期手术的患者10年生存率更好(86% vs 69%，p<0.001)。

对于保留左心室（LV）功能和大小（在美国心脏病学会/美国心脏协会[ACC / AHA ]2014指南^[8]中左心室射血分数[LVEF]> 60％和左心室收缩末期内径[LVESD] <40毫米和在欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会[ESC / EACTS] 2017年指南^[9]中LVESD <45毫米）的无症状患者，当发生新发房颤和（或）肺动脉高压(PHT)（静息时收缩期肺动脉压超过50 mmHg）时，应考虑早期手术（IIa类）。根据ACC / AHA 2014指南^[8]，运动诱导的肺动脉高压(PHT)（收缩期肺动脉压> 60 mm Hg）可能是早期手术的另一个诱因（IIa类指征）。无论是新发房颤还是肺动脉高压(PHT)，对于左心室（LV）功能和大小保持完好的患者，应考虑在能够成功修复二尖瓣（MV）（> 95％）、降低死亡率（<1％）的高度合格的中心进行早期手术（IIa类）^[10]。除非不能保证2个条件，否则早期的MV修复是不合理的。根据ESC / EACTS 2017指南^[9]，对于左心室射血分数（LVEF）正常且左心室收缩末期内径（LVESD）为40-44 mm的无症状患者，当他们的左心房（LA）扩张明显增加（> 60 m L / m2）而没有其他诱因或连枷状瓣叶时，需要进行早期手术。然而，早期手术只考虑在高度合格的中心进行^[9][11]。

关于修复的可能性，包括经食管二维超声心动图可以提供修复的大部分相关解剖信息。然而，实时三维经食管超声心动图（TEE）是准确评估复杂二尖瓣（MV）病变修复可行性所必需的^[12]。只有当二尖瓣（MV）修复持续时间长（无再次手术的生存率在10年时为90％，在20年时为80％）才能提倡早期手术，并且长期生存率与对照组相同，生活质量得到保证。

主动脉瓣狭窄的早期手术

严重主动脉狭窄(AS)目前定义为主动脉瓣口（AVA）<1.0 cm和/或平均主动脉瓣压力差（PG）> 40 mmHg和/或主动脉血流喷射速度峰值（V max）> 4 m / s^[8]。严重主动脉狭窄(AS)或左心室射血分数（LVEF）<50％的有症状患者，主动脉瓣膜置换术（AVR）被推荐为I类适应症^[8][9]。未行主动脉瓣膜置换术（AVR）的严重主动脉狭窄(AS)患者，一旦长期潜伏期后出现症状，预后极差（2年死亡率高达50％，5年死亡率高达80％）^[13]。相比之下，无症状患者，每年的心脏性猝死率预计为每年约1％^[14]。这种低死亡率必须与主动脉瓣膜置换术（AVR）的手术风险（70以下患者的手术死亡率为1-3％和70岁以上的患者的手术死亡率为3-8％）^[15]以及与人工瓣膜相关的问题相平衡（每年血栓栓塞，心内膜炎和再次手术发生率至少2-3％）（图2）^[8]

然而，即使在无症状的患者中，临床结果也有很大的差异^[16]，而且在高容量的医学中心，手术死亡率(约1%)的降低^[8][14]表明，一些高危人群可以从预防性的早期手术中受益。在几项显示无症状主动脉狭窄(AS)患者的结果的观察性研究^[14][16-19]中，有2项研究^[18][19]表明无症状患者早期手术的获益。我们证实了早期手术对非常严重主动脉狭窄(AS)的无症状患者的优势（主动脉瓣口（AVA）<0.75 cm2伴有主动脉血流喷射速度峰值≥4.5m/ s或平均主动脉瓣压力差PG≥50mmHg）^[18]。早期手术明显降低了6年全因死亡率和心源性死亡率（分别为2±1％和0％对32±6％和24±5％，p <0.001）。此外，在57个倾向评分匹配的组中，早期手术仍然与较低的全因死亡率显着相关（风险比[HR]，0.135; p = 0.008）。Taniguchi等人^[19]通过对来自大型多中心注册中心共3,815名患者的调查研究，证明了早期手术对严重主动脉狭窄（主动脉血流喷射速度峰值> 4.0 m / s，或平均主动脉瓣压力差PG> 40 mm Hg，或AVA <1.0 cm2）患者的益处。他们发现，接受早期手术的患者5年全因死亡率低于保守治疗组（15.4％vs26.4％，p = 0.009）。最近的荟萃分析^[20]证实了这些发现。在Généreux等人的荟萃分析^[20]中，包括4项观察性研究^{[6][17][19][21]}，他们发现早期手术组的全因死亡率显著降低。（合并调整HR, 0.27；95%置信区间,0.09 - -0.77；p = 0.01）。相反，Lim等人的荟萃分析^[22]显示，两种治疗策略之间没有显著的全因死亡率差异。这两种meta分析结果的不一致清楚地说明了meta分析的局限性和假设生成作用。因此，我们正在等待主动脉瓣膜置换术（AVR）与保守治疗的前瞻性随机对照试验结果。非常严重的主动脉狭窄的早期手术和传统治疗以及无症状的严重主动脉狭窄的主动脉瓣置换术和保守治疗^[23]的比较正在进行中。

根据最新的指南^[8][9]，无症状的严重AS患者进行其他心脏手术，如冠状动脉旁路移植术、其他瓣膜手术或主动脉手术，应伴有主动脉瓣膜置换术（AVR）（I类指征）。对于严重AS（在ACC / AHA 2014指南中主动脉瓣峰值速度≥5.0m/ s，在ESC / EACTS 2017指南中≥5.5m/ s）且低手术风险（胸外科学会预测死亡率的风险评分<4.0，没有其他合并症或先进的虚弱）的无症状患者，应考虑早期手术。对于运动试验异常的严重主动脉瓣狭窄患者，建议主动脉瓣膜置换术（AVR）治疗。如果通过运动试验产生症状（心绞痛，运动初期严重呼吸困难，头晕或晕厥），则提示主动脉瓣膜置换术（AVR）（AHA / ACC 2014指南中的IIa类适应症，ESC / EACTS 2017指南中的I类适应症）。在运动试验中血压（BP）异常升高（BP下降低于正常水平在两个指南^[8][9]中均表示为IIa级）的患者也可以早期手术治疗。此外，对于快速进展性狭窄（主动脉峰值速度增加≥0.3m/ s /年），BNP水平升高（大于按年龄和性别校正的正常范围上限3倍）或严重肺动脉高压(PHT)（有创测量静息时收缩期肺动脉压> 60 mm Hg）的患者，建议进行早期手术（ESC / EACTS 2017中的IIa类指征）^[9]。

主动脉瓣关闭不全的早期手术

慢性严重主动脉瓣关闭不全（AR）的患者通常耐受左心室（LV）的容量负荷较好并且长期保持无症状。一旦出现症状，在没有行主动脉瓣膜置换术（AVR）治疗的情况下，死亡率每年显著增加10-20％^[24]。因此，无论收缩功能如何，对于有症状的患者都建议行主动脉瓣(AV)手术^[8][9]。这两个指南都在犹豫是否建议对无症状的严重主动脉关闭不全患者进行早期手术。指南一致认为，大多数无症状患者应该提出保守的观察等待策略，直到出现症状、左室功能不全或严重左心室扩张。对于保留LVEF（≥50％）的严重左室（LV）扩张的患者，主动脉瓣(AV)手术左心室收缩末期内径（LVESD）的临界值为50 mm（ACC / AHA 2014指南和ESC / EACTS 2017指南中II类指示），对于左心室舒张末期内径（LVEDD）的临界值为70 mm（2017年ESC / EACTS指南中的IIa类和ACC / AHA 2014指南中的IIb类）。

在没有任何I类或IIa类适应症的情况下，缺乏关于无症状患者手术获益的数据。 de Meester等^[25]比较了早期手术的结果（未注明为I类或IIa适应症：无症状，LVEF正常，左室扩大不多）和常规治疗组的结果。在这项研究中，他们没有显示早期手术对无症状AR患者的益处。

感染性心内膜炎的早期外科手术

虽然几乎一半的感染性心内膜炎（IE）患者接受手术治疗^[26]，但手术干预的最佳时机仍然难以确定。感染性心内膜炎（IE）早期手术的定义包括抗生素治疗完成之前的所有外科手术^[27]。接受抗生素治疗（活动期）的患者早期手术的目的是预防进行性心力衰竭（HF），不可逆的结构破坏和全身性栓塞[8][28-29]。然而，由于对对照组患者延迟手术的伦理担忧，很难进行支持早期手术的随机对照试验。此外，在没有随机化（存在固有的基线差异）的观察性研究中，手术组和药物治疗组之间的比较使评估手术对预后的影响复杂化^[27]。为了克服这一局限性，一些观察性研究通过计算倾向评分以计算接受治疗和配对治疗的效果和具有相似的倾向评分值的对照组的效果（倾向评分匹配）。^[30]

感染性心内膜炎的早期手术主要推荐给与心衰相关的瓣膜功能不全、不受控制的感染和预防栓塞的患者^[31]。Vikram等人^[31]表示，早期手术可以降低死亡率。此外，在218对倾向匹配的感染性心内膜炎患者中，中度至重度心力衰竭（HF）的患者受益最多。对1359例感染性心内膜炎合并心力衰竭患者进行了更大规模的分析，发现早期手术患者住院率和1年死亡率较低（分别为21％和45％，29％和58％），中重度心力衰竭患者手术获益更大再次得到确认^[32]。因此，对于中重度心力衰竭患者，可明确推荐早期手术（两种指南均为Ⅰ级适应症）^[8]。对于轻度心力衰竭（HF）症状（因瓣膜返流而得到补偿）的患者，在仔细和定期观察下，首选医疗管理。^[29]

存在不受控制的感染的手术适应症是持续感染、局部不受控制的感染或由微生物引起的不易通过抗菌治疗而治愈的感染。感染性心内膜炎（IE）患者的不受控制的感染是第二常见的手术指征^[28]。持续感染是指尽管使用了适当的抗生素，但血培养仍阳性7-10天以上。排除脾脏、椎骨、脑、肾等部位的心外脓肿形成和非传染性发热(如药物发热)，使用抗生素治疗后48-72小时血培养持续阳性与住院死亡率独立相关^[33]。如果在适当的抗生素治疗3天后血培养仍呈阳性，应考虑紧急手术（IIa类适应症）^[33]。在ACC / AHA 2014指南^[8]中，使用适当的抗生素治疗后，持续菌血症或发烧持续时间超过5〜7天的患者建议早期手术（I类指示）。局部不受控制的感染是指感染性心内膜炎（IE）在瓣膜周围的扩展，包括脓肿形成、假性动脉瘤、瘘管、室间隔缺损、三度房室传导阻滞和急性冠脉综合征，是不受控制的感染的最常见原因^[31]。它还包括尽管使用了适当的抗生素，赘生物的大小持续增加。与二尖瓣相比，主动脉瓣形成脓肿更为常见(多见于二尖瓣-主动脉瓣间纤维组织)^[34]。尽管合并这些并发症的患者中有87%接受了手术治疗，但住院死亡率仍然很高（约40％）^[35]。有局部感染失控迹象或证据的患者建议早期手术（两种指南^[8][9]中的I类指征）。经食道超声心动图、多探测器计算机断层扫描和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的多模成像有助于诊断炎症的瓣膜周围扩展^[31]。对于由真菌感染，多重耐药性微生物或革兰氏阴性细菌引起的不受控制的感染性心内膜炎（IE），建议早期手术治疗（两个指南中的I类指示）。

全身性栓塞是仅次于心衰的第二大最常见的死亡原因，三分之一的感染性心内膜炎（IE）患者患有这种栓塞^[36]。在感染性心内膜炎（IE）诊断前后和抗生素治疗期间，栓塞常常发生。为了防止感染性心内膜炎（IE）的全身性栓塞，早期诊断和立即开始抗生素治疗是非常重要的。虽然在适当的抗生素治疗后栓塞事件的发生几率显著降低^[37][38]，但手术切除赘生物确实可以预防栓塞事件的发生。然而，考虑到此类手术在存在活动性炎症的脆弱组织的情况下，技术难度较大，术后并发症的风险较高，使其难以进行手术^[39]。影像学技术的发展使得早期发现栓塞、手术技术进步和低手术死亡率解决了早期手术的争议^[29]。在我们的观察性研究^[40]中，在诊断后7天内仅有栓塞指征而进行的早期手术与较高的无事件生存率相关（93±3％对73±5％，p = 0.0016）。在44个倾向评分匹配对中，早期手术的益处仍然显著（HR，0.18; p = 0.007）。感染性心内膜炎早期手术与常规治疗的比较试验（EASE）^[41]是一项前瞻性随机对照试验，比较诊断后48小时内早期手术与常规治疗策略的差异。在这项试验中，对合并大赘生物（≥10mm），没有其他手术指征的患者进行的早期手术减少了综合的结果（随机化后6周内发生的院内死亡率和全身性栓塞，HR，0.08; p= 0.02）。EASE试验的长期结果显示，早期手术组4年时的综合终点（全因死亡率，栓塞事件或IE复发率）明显较低（HR，0.22; p= 0.02）^[41]。

根据ESC 2015指南^[31]，尽管进行了适当的抗生素治疗，但在一次或多次临床或无症状栓塞事件后，左侧感染性心内膜炎和大的持续性赘生物> 10 mm的患者仍建议紧急手术（I类适应症）。对于合并大赘生物> 10 mm、伴有严重的瓣膜性心脏病（VHD）和低手术风险的患者，应考虑早期手术（IIa类指征）。对于合并孤立的巨大赘生物（> 30 mm）的患者，应考虑早期手术（IIa类指征）。对于在主动脉或二尖瓣（MV）上具有孤立赘生物（> 15mm）而没有其他手术适应症的患者，可以考虑手术（IIb类适应症）。在ACC / AHA 2014指南^[8]中，无论栓塞现象的临床证据如何，对于合并非固定的较大的赘生物（> 10 mm）的患者，可以考虑早期手术（IIb类指征）。

功能性三尖瓣关闭不全的早期手术

功能性三尖瓣关闭不全（FTR）是通过瓣环扩张引起的继发性三尖瓣异常（三尖瓣[TV]小叶无原发病变）。瓣环扩张可由右心室扩张引起，也可由心房颤动引起孤立瓣环扩张。如果不治疗，严重功能性三尖瓣关闭不全（FTR）与功能不良和存活率相关^[42]。有趣的是，在二尖瓣（MV）手术时未矫正的轻度或中度功能性三尖瓣关闭不全（FTR）的进展，在大约25％的患者中可以观察到。这些患者组三尖瓣功能返流的晚期进展与生存率降低有关^[43]，这引起了人们对二尖瓣手术同时行三尖瓣早期干预的关注。

对于接受左心瓣膜手术的严重三尖瓣反流患者，建议同时进行三尖瓣（TV）修复（两项指南均为I类指征）。对于左瓣膜手术时出现轻度、中度或功能更强的三尖瓣反流，伴三尖瓣环扩张（经胸超声心动图检查舒张末期内径大于40 mm）或有右心衰的早期证据的患者，应考虑修复三尖瓣（ACC / AHA和ESC / EACTS指南中的IIa类适应症）。对于接受左心瓣膜手术的患者，既往有右心衰竭（ESC / EACTS 2017指南中的IIb类指示）或者肺动脉高压（ACC /  AHA 2014指南中的IIb类指示）病史，即使在没有环形扩张的情况下，轻度或中度功能性三尖瓣关闭不全（FTR）也可考虑行三尖瓣（TV）手术。

结论

随着手术技术的发展和越来越多的证据支持早期手术干预的获益，瓣膜性心脏病（VHD）患者早期手术的适应症变得越来越广泛。然而，手术的最佳时机仍存在争议。早期手术和保守治疗之间的选择应根据个体化风险 - 收益比的评估进行调整。只有当手术的获益超过手术风险时，才能强烈建议早期手术。特别是对于无症状的严重二尖瓣关闭不全（或AS）患者，首选在手术死亡率低、成功和持久的二尖瓣修复术已得到证明的高度合格的中心行早期手术。

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