急性冠脉综合征患者血清基质金属蛋白酶-2检测的临床意义

钟丽华 孙超宇 曹雪 李馨 白秀萍 李学奇

哈尔滨医科大学附属第四医院心内科

【摘要】目的 评价血清基质金属蛋白酶-2的水平与急性冠脉综合征的关系。方法 入选拟诊冠心病的患者186例，根据相关的诊断标准分为3组，ACS组86例，稳定性心绞痛组54例，经冠状动脉造影证实的非冠心病者46例作为对照组。冠状动脉造影前抽取外周静脉血，ELISA法检测患者空腹血清MMP-2水平。在ACS组，根据患者入院时GRACE积分分值，将患者分成2组：低危组（0-108分）56例，高危组（≥109分）30例，比较两组MMP-2的差别。结果 与非ACS患者比较，ACS患者血清MMP-2水平显著增高，组间比较差异非常显著（P＜0.001）；在ACS患者中，随着危险积分增高，MMP-2水平异常增高，差异非常显著（P＜0.001）。结论 血清MMP-2浓度与ACS发生相关，可以预测急性冠脉病变进展。

【关键词】基质金属蛋白酶-2；冠心病；急性冠脉综合征

Clinical significance of serum matrix metalloprotein–2 in patients with acute coronary syndrome  ZHONG Lihua, SUN Chaoyu, CAO Xue, LI Xin, BAI Xiuping, LI Xueqi

（The Forth Affiliated Hospital  of Harbin Medical University ,cardiology department, Harbin,150001,China）

【Abstract】Objective  To investigate the relationship between the level of serum matrix metalloprotein-2(MMP-2) and the severity of coronary artery stenosis in the patients with acute coronary syndrome(ACS). Method  Hospitalized patients were divided into three groups [ACS group(n=86),SAP groups(n=54),the control group with 46 patients without coronary artery disease].MMP-2 were measured by ELISA at admission before coronary angiography. ACS patients were further divided into low-risk group (0-108 points) and high-risk group(>109 points)according to GRACE scores at admission. The differences of MMP-2 between the two groups were compared. Results Compared with non-ACS patients, the level of serum MMP-2 in ACS patients increased  significantly ,with significant difference between groups（p<0.001）. In ACS patients, the level of MMP-2 increased abnormally with the increase of risk score ,the difference was very signifecant(P < 0.001). Conclusions Serum MMP-2 concentrations are associated with ACS and predict the progression of acute coronary lesions.

【Key words】Matrix metalloprotein–2; Coronary artery disease; Acute coronary syndrome

动脉粥样硬化（atherosclerotic AS）是缺血性心血管疾病最重要病理学基础。以降低血脂为核心的控制多种危险因素的治疗，降低并延缓了AS的发生，但未能完全阻断其发展。近年的研究越来越倾向于AS是血管壁的慢性炎症性疾病。脂质代谢异常与炎症反应在AS发生发展中的作用日趋受到重视。本研究旨在探讨基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloprotein-2,MMP-2)水平升高与冠心病(coronary artery disease,CAD)严重程度的相关性。

资料与方法

1．研究对象：入选2012年1月至2014年6月因胸痛入院拟行冠状动脉造影的患者186例，年龄34-78岁，平均年龄（56.8±9.5）岁，其中男性100例，女性86例。排除标准：严重的肝、肾功能不全，各种急慢性感染性疾病，各种肿瘤，各种风湿性疾病，近期手术或创伤者。经冠状动脉造影证实，至少有一支冠状动脉主干或其主要分支狭窄≥50%为冠心病诊断标准，狭窄＜50%为冠状动脉粥样硬化症。对照组包括冠状动脉硬化症及无动脉硬化疾病临床证据者。

2.研究方法：入选对象均于次日清晨空腹12h后，经肘静脉采血4ml，加入含有3%枸橼酸钠0.5ml预抗凝的真空采血管中，以3000r/min离心10min，立即分离血清，-20⁰C以下保存待测。选择性冠状动脉造影：Judkins 法按常规选择投照体位，必要时加照其他体位。上海森雄科技实业有限公司生产的ELISA测定试剂盒，采用双抗体夹心法测定血清MMP-2（严格按照试剂盒说明书进行操作）。

   3. 风险评估方法：患者入院后依据临床资料采用GRACE风险评分系统^[1]中的8项指标（年龄、心率、动脉收缩压、血肌酐、心电图ST段变化、心功能Killip分级、心肌标志物升高、入院时心脏骤停）计算患者的积分之和。将急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）患者分成低危组（0~108分）和高危组（≥109分）。

   4. 分组：①根据临床症状及冠状动脉造影的结果分为：对照组、稳定型心绞痛(stable angina pectoris,SAP)组、ACS组。②ACS组中患者以GRACE分值分为：低危组（0--108分），高危组（>109分），比较两组MMP-2的差别。

   5.统计学分析：采用SPSS  16.0统计分析软件进行数据处理。所有数据均进行正态性检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示 ；计量资料组间比较采用t检验；计数资料采用X²检验；数据间比较采用单因素方差分析（Dunnett-t检验或SNK-q检验）。以P≤0.05为差异有统计学意义。

结果

1.各组基线资料的比较：3组患者在冠心病危险因素年龄、体重指数、高密度脂蛋白胆固醇等方面比较，差异不显著没有统计学意义（P>0.05）；在性别、吸烟、高血压、糖尿病、胆固醇等方面，SAP、ACS组均高于对照组，差异显著有统计学意义（P<0.05），而SAP、ACS组间比较，除高血压、糖尿病外，差异无统计学意义（P>0.05)。见表1。

表1  各组研究对象的基线资料（±s）

注：与对照组比较，*P<0.05；与SAP组比较#P<0.05

2. 各组间MMP-2比较：见表2。

ACS组血清MMP-2水平明显高于SAP组和正常对照组，各组间比较差异非常显著（P<0.001）；SAP组血清MMP-2水平高于正常对照组，组间比较差异显著（P<0.05）。           

                   表2：各组间MMP-2的比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，#P＜0.001；与SAP组比较，※P＜0.001

3. ACS患者GRACE积分高危组与低危组MMP-2值的比较：见表3

根据GRACE风险评分系统分值将ACS患者分为高危组、低危组，高危病变组血清MMP-2水平明显高于低危病变组，组间比较差异非常显著，具有统计学意义(P<0.001)。

         表3：ACS患者GRACE评分低危组与高危组MMP-2比较（±s）

注：组间比较P＜0.001

讨论

现今冠心病仍然是全球范围内死亡原因最高的疾病之一，是否存在心肌缺血是影响冠心病预后最重要的因素；冠状动脉造影仍然是临床上诊断评估冠心病的金标准，随着对冠心病病因、发病机制及防治研究的日趋深入，ACS患者占冠心病住院患者的绝大部分并且是心脏病患者的主要死因，因此对ACS的病情及预后判断至关重要。

冠心病的基本病理基础是动脉粥样硬化，基质金属蛋白酶是一类锌离子依赖性内肽酶家族，可以降解细胞外基质和基底膜成分^[2]，从而改变动脉粥样硬化斑块的成分，使斑块变得不稳定，容易发生破裂、出血，导致血栓形成。MMP-2是基质金属蛋白酶家族中的明胶酶A，可以降解明胶、间质胶原，可以促进动脉粥样硬化斑块的发生发展及不稳定性，与ACS的发生及预后密切相关。有研究证实^[3]，在正常的动脉壁组织中存在少量的MMP-2，而不稳定斑块中MMP-2表达明显增多。本研究进一步证实：在正常对照组中可以检测到MMP-2的数值，冠心病组（稳定性、ACS)MMP-2水平明显增高，随着病变进展，数值进一步增高，各组间比较差异显著，具有统计学意义(p<0.05)。因此理论上抑制基质金属蛋白酶的活性，可提高动脉硬化斑块的稳定性，减少临床事件的发生。

目前，临床上用于评价ACS患者风险的方法主要有TIMI评分、GRACE评分等。GRACE评分在预测心血管事件风险方面优于其他评分方法，对于指导临床医生预防冠脉事件占有重要地位。GRACE评分是否与人体神经体液因素及血液动力学变化相关，鲜有人报道。本研究结果提示，ACS患者GRACE评分高危患者MMP-2水平明显高于低危组，组间比较差异显著具有统计学意义（P＜0.001），提示高度的临床风险与MMP-2的明显升高相关。

相关研究亦证实，MMP-2可以作为一种对冠心病患者的冠状动脉病变进展有独立预测价值的指标^[4].动脉粥样硬化斑块是渐进发展，从稳定斑块到不稳定斑块的变化中，慢性炎症发挥重要作用，冠心病患者的症状及斑块的形态还没有显著改变，但是MMP-2水平已经逐渐升高^[5]。实验研究表明^[6]，MMP-2在ACS中水平明显高于稳定性心绞痛组和健康对照组，该结论与本研究结果相符合。综上所述，MMP-2与动脉斑块的稳定性密切相关，与患者冠状动脉病变的严重程度密切相关，对于冠心病患者的早期诊断有重要价值。

冠心病急性冠脉综合征的发病年龄日趋年轻化，病变程度重，死亡率高，给社会、家庭带来巨大打击。炎症是冠心病的病理基础，贯穿动脉斑块形成、发展及破裂的全过程。冠心病患者外周血炎症标志物水平的高低与冠脉病变程度密切相关，而外周血炎症标志物的检测相对简便，易普及推广，有良好的应用前景，临床医生可在实际工作中作为病情严重程度的参考依据。

参考文献

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2.Xu C, Huang Z, Liu L, et al. Zinc regulates lipid metabolism and MMPs expression in lipid disturbance Rabbits[J].Biol Trace Elem Res,2015,168(2):411-420.DOI：10.1007/s12011- 015-0367-7.

3.Fang C, Wen G, Zhang L,et al. An important role of matrix met-alloproteinase-8 in angiogenesis in vitro and in vivo[J].Cardio-vasc Res,2013,99(1):146-155.

4. Fertin M,Lemesle G,Turkieh A, et al. Serum MMP-8:a novel indicator of left ventricular remodeling and cardiac outcome in patients after acute myocardial infarction [J].PLoS One,2013,8(8):71-75.

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6.Shi Y, Zhang J,TAN C, et al. Matrix Metalloproteinase-2 Polymorphisms and Incident Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis[J]. Medicine(Baltimore), 2015,94(27):824-827