银杏叶提取物治疗慢性精神分裂症伴迟发性运动障碍的疗效与BDNF的关系研究

吕梦涵  闫少校* 谭云龙  张建新  郑钧然  吴宇泽  

（北京回龙观医院，北京，100096）

[摘 要] 目的  评估银杏叶提取物（EGb-761）对慢性精神分裂症伴发迟发性运动障碍(TD)患者的临床疗效和副作用，以及对血清脑源性神经营养因子（BDNF）的影响。方法  将符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-IV）诊断标准的精神分裂症伴发TD的住院患者78例，口服EGb-761（240mg/日，分3次）治疗12周。 治疗前后分别评估异常不自主活动量表（AIMS），阳性和阴性症状量表（PANSS），治疗后使用Kliniske Undersogelser（UKU）副作用评定量表评定药物副作用。同时治疗前后取空腹血，测定血清BNDF水平。结果  精神分裂症伴发迟发性运动障碍患者治疗后的AIMS总分、PANSS总分和各分量表分均显著下降，差异有统计学意义（P均<0.01）。同时治疗后，BDNF水平显著增加，而且BDNF的增高与AIMS的降低显著正相关(P<0.05), 但BDNF水平的变化与PANSS总分和三个分量表的改善均无显著性相关(P均>0.05）。结论 （1）银杏叶提取物能改善TD症状；（2）银杏叶提取物能提高血清BDNF水平；（3）BDNF水平提高与TD症状改善相关，说明银杏叶提取物可能通过神经保护和调节作用来改善TD症状。

[关键词] 迟发性运动障碍；银杏叶提取物；脑源性神经营养因子

Association of  schizophrenia with tardive dyskinesia treatment response to Ginkgo Biloba with brain-derived neurotrophic factor levels

LV Meng-Han   YAN Shao-Xiao*  TAN Yun-Long ZHANG Jian-Xin ZHENG Jun-Ran  WU Yu-Ze

（Beijing Huilongguan Hospital，Beijing，100096）

Corresponding author: YAN Shao-Xiao yanshaoxiao@163.com

ABSTRACT   Objective  The aims of this study were to evaluate the clinical efficacy and side-effects of Extract of Ginkgo Biloba (EGb-761) for schizophrenia with tardive dyskinesia (TD) and to examine the relationship of improvement of TD severity and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) changes before and after treatment with EGb761. Methods  78 schizophrenia inpatients with were treated with EGb-761 (240 mg/day three times a day) for 12 weeks. The Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) and the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) were assessed before and after treatment. Also, serum BDNF levels were measured at baseline and at 12-week treatment. Results  EGb-761 treatment significantly decreased the total AIMS score as well as the PANSS total and its 3 subscale scores. Moreover, serum BDNF levels were significantly increased after treatment. Interestingly, the increase in BDNF was significantly associated with the reduction of the AIMS score, but not with the PNASS scores. Conclusions  EGb-761 is an effective treatment for reducing the symptoms of TD in schizophrenia patients, which may be mediated through its neuroprotective effects by increasing BDNF levels.

Key words   tardive dyskinesia; extract of ginkgo biloba; brain-derived neurotrophic factor

迟发性运动障碍（TD）是一种因长期应用抗精神病药物导致的严重不良反应，尽管非典型抗精神病药可以降低TD的患病率，但临床上仍有很多精神分裂症患者伴发TD，目前临床上尚未有效的治疗方法。对TD产生的一个主要假设是：长期服用抗精神病药阻断多巴胺受体，导致多巴胺代谢的代偿性增加，从而增加自由基的产生^[1-2]，自由基的积累可能导致基底节等运动区域不可逆转的损害，从而产生TD^[3]。脑源性神经营养因子（BDNF）是脑中最丰富的神经营养因子，研究发现，TD患者血清BDNF水平低于非TD者，而且BDNF水平与TD患者运动障碍的严重程度呈反比^[4-5]，因此推测BDNF参与了TD的病理生理机制。

银杏叶提取物 (EGb761)是采用现代工艺从银杏树叶中提取出的合成物，临床上已被广泛用于治疗脑血管和外周血管功能不全疾病，比如轻度至中度阿尔茨海默病（AD）和帕金森病^[6]。主要药理机制是清除自由基而产生抗氧化作用^[7-8]，同时最近的临床试验已经证实EGb-761也能增加脑中的BDNF水平，从而产生神经保护和神经调节作用^[9-10]。

    本研究采用EGb-761治疗精神分裂症伴发TD患者12周，同时在治疗前后检测BDNF水平，研究目的主要有三个方面：1、EGb-761是否能改善精神分裂症患者伴发的TD症状，2、EGb-761是否能提高TD患者的BDNF水平，3、EGb-761改善TD症状是否与其提高BDNF水平有关。

1 临床资料

1.1一般资料

收集慢性精神分裂症伴发TD症状的患者78例，脱落1例，共77例病人完成治疗。病人的平均年龄是45.2±6.7岁，发病年龄21.8±2.6 岁，病程23.4±7.1年，服用抗精神病药物剂量(折换为氯丙嗪剂量) 429.3±148.4mg/日。

1.2纳入标准

符合DSM-IV精神分裂症诊断标准；年龄18岁～60岁的男性患者；符合Schooler-Kane的TD诊断标准，即异常不自主活动量表（AIMS）至少一个项目评分> 3，或至少两个项目评分>2；抗精神病药物治疗方案稳定1个月以上；TD症状持续至少1年。

1.3排除标准

合并除TD以外的任何神经系统疾病；过去12周内曾使用任何抗氧化剂；合并各种严重躯体疾病；有酒依赖或药物成瘾史。

2 方法

2.1治疗方法

符合标准的78例慢性精神分裂症合并TD症状患者入组，共治疗12周。治疗期间，抗精神病药物和其它辅助药物保持不变，同时加用EGb-761（每日3次，每次80mg，共240mg/日）。

2.2观察指标及方法

    症状量表评估：1) AIMS 评分：用来评定TD症状的严重程度，以总分（项目1-7的总和）衡量。2）阳性和阴性症状量表（PANSS），包括阳性、阴性和一般精神病理症状三个分量表。3）副作用量表：采用Kliniske Undersogelser（UKU）副作用评定量表。AIMS 和PANSS在治疗前和第12周分别测评1次，而UKU在治疗后评定1次。

  血清BDNF检测：早晨6-8点取空腹血6ml, 取血清，分装后放-80℃冰箱保存。临床试验结束后，所有样本通过夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定。

2.3统计分析

    所有资料用Epidat3.0输入，采用SPSS 11.5软件进行分析，统计方法包括重复方差分析、方差分析、Person χ2检验和相关分析等。所有的统计检验均采用双侧检验，以P≤0.05为有统计学意义。

3  结果

3.1治疗前后患者症状评分比较

如表1所示，与基线相比， AIMS总分（P<0.001），PANSS 总分和3个分量表分均显著下降（所有P<0.01）。但AIMS总分降低与PANSS总分和3个分量表分降低没有显著性相关(所有P>0.05)。另外在治疗前后进行常规躯体检查和实验室检测（包括常血常规、血生化和心电图）,结果发现副作用都是轻微和短暂的，临床上没有进行处理。

表1  治疗前后患者症状评分比较（x±s）

3.2治疗前后患者BDNF水平比较

如表2所示，治疗后，BDNF水平显著增加 (p<0.01)，而且增加的BDNF与降低的AIMS总分呈显著正相关（r=0.28, df=77, p=0.014），而且基线BDNF水平与AIMS总分的降低相关(r=0.27, df=77, p=0.019)。

表2治疗前后患者BDNF水平比较（x±s）

4  讨论

迟发性运动障碍表现为颈项牵强，眼、面、唇、舌、四肢不自主震颤，类似舞蹈样发作，《黄帝内经》认为“诸风掉眩，皆属于肝”，《证治准绳》认为“颤，摇也，筋脉束不住而莫能任持”。肝主筋，肝血不足而肝失所养，肝肾阴虚则精血不足，肝血虚则血不荣筋，筋失所养则虚风内动，进而出现肢体麻木，震颤头摇身动等症状。迟发性运动障碍即药毒之邪，蕴结日久，化风成痰，经络阻滞为实；久病未愈，脏腑亏虚，肝血不足，阴阳俱衰，以致筋脉失养为虚，乃本虚标实之候。故治疗可使用益气养血，活血通络，祛风化痰之品，充分体现了《黄帝内经》“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味”的思想。

TD被认为与长期服用抗精神病药物所导致的严重药物不良反应。据推测，抗精神病药物通过阻断多巴胺受体，导致多巴胺在突触间隙水平增加和代谢增加，从而导致自由基的形成增加。这些自由基可引发脂质过氧化，从而导致神经元细胞的膜结构和功能改变，并导致神经毒性和神经变性 ，从而导致基底节部位的神经元损伤，产生TD症状^{[1 3 11]}。而EGb-761具有自由基清除剂的特性，是有效的抗氧化剂。很多动物和临床试验发现，EGb-761对自由基诱导的细胞损伤和功能障碍起保护作用^[12-13]。也有研究表明，EGb-761能直接清除自由基、也能间接抑制自由基的形成 ^[7]。比如 EGb-761可清除活性氧物质(ROS),包括OH，ROO，O2，NO，H2O2和铁离子物质等^[3]。还可以增强抗氧化酶的活性，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、血红素加氧酶等，从而间接的作为抗氧化剂发挥作用^[14]。EGb-761通过清除自由基、提高抗氧化酶活性，从而减少氧化应激，并降低神经毒性。因此，EGB-761可以通过降低自由基来改善TD症状，这种神经保护机制可能是EGb-761的药理机制。

我们的结果表明，EGb-761（240mg/日）治疗能有效改善TD症状，没有明显副作用。而且能显著提高病人的BDNF水平，尤其是TD症状改善与BDNF水平增高显著性相关，说明银杏叶可以通过神经保护和神经调节作用改善TD症状。 我们的研究也发现，EGb-761改善TD病人的运动障碍症状与增加血清BDNF水平密切相关，这个结果表明增加BDNF水平会改善TD症状。一些动物实验研究表明， EGb 761具有神经保护和神经调节作用^[9-10]。比如，在阿尔茨海默病的模型中，采用EGb-761治疗，能提高磷酸化环腺苷水平、提高单磷酸反应元件结合蛋白（pCREB），以及提高BDNF水平^[15]。因此，EGb-761可能通过激活CREB信号通路而起神经元保护作用。另一项研究表明，EGb-761也可以提高其它神经营养因子的水平^[16]。也有研究证明，口服EGb761提高AD小鼠模型中脑细胞pCREB水平和BDNF，从而促进海马突触形成和神经发生^[9-10]。另外，BDNF能够直接降低氧化应激^[17-18]。总之，这些动物和临床研究说明，EGb-761可以增强BDNF水平，从而产生神经保护作用，改善TD症状。

    本研究的结果表明EGb-761治疗可以改善TD症状，可考虑临床上将EGb-761作为治疗TD症状的一种选择，同时EGb-761 能够提高BDNF水平，产生神经保护和调节作用，可能是其有效治疗TD的一个药理机制。

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