甲氧头孢中间体7-MAC 的合成路线图解

GRAPHICAL SYNTHETIC ROUTES OF 7-MAC

黄剑雄，杜芬， 陈佩钰， 熊远珍*

（南昌大学药学院，南昌， 330006）

Huang Jian-Xiong, Du Fen, Chen Pei-yu, Xiong Yuan-zhen *

(Department of Pharmacy, Nanchang University, Nanchang, 330006)

头孢菌素又称头霉素类抗生素（Cephamycins），是继青霉素之后又一类β-内酰胺抗生素，从第一代到第四代的头孢菌素品种达53种，由于头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强，疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶及副作用小等特点，因而在抗菌素中居世界药市首位。此类药物由于甲氧基的引入，空间位阻加大，降低药物与β-内酰胺酶的契合，使β-内酰胺酶不易降解β-内酰胺环，提高药物对争内酰胺酶酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。代表药物如头孢西丁、头孢美唑、头孢拉定、头孢替坦、头孢米诺、头孢替坦、头孢拉宗等均具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌亦有较强的抗菌作用，因此头霉素类的中间体7α-甲氧基头孢烯(7-MAC) 的制备显得极为重要；目前7-MAC一直存在产品纯度较低，颜色较深，透光率低等难题，这影响后续药物的合成，因此研究关键中间体7-MAC的低成本、高质量、操作相对简单易于工业规模生产的生产合成技术对于头霉素类抗生素药物的发展和新药的研发具有重大意义。

7-MCA的获得可以通过两种途径，一种方法是化学合成，另一种是酶法。由于微生物法涉及到构型拆分手段如过柱，不利于工业化，本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。

方法一、是将 7-ACA（头孢烷酸）与 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑(5-MMT)作用生成 7-AMCA；而后 7-AMCA 与二苯基重氮甲烷反应合成化合物 7-DMCA；7-MMAC与 3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛作用生成 Schiff 碱1；李少华[1]使用氧化铅、高明[2]用使用复合氧化剂，刘末毅[3]使用过氧化镍、胡朗希[4a]、牛志刚[4b]自制氧化剂将 Schiff 碱氧化成醌，再与甲醇作用得到甲氧化物2；最后甲氧化物与 Girard T 试剂作用合成目标化合物总收率高等特点。总收率达到61.9左右%。

7-MAC。该合成路线具有原料易得、反应条件温和，反应步骤少，反应时间短，污染少，

刘长宝、薛亮等[5]的专利的合成路线是以7-ACA为起始原料，与1-甲基-5-巯基四氮唑反应生成7-AMCA．用N,O双三甲基硅烷乙酰胺(BSA)保护7-位氨基3，4-位羧基经二苯甲基保护，得到的产物在化合物次氯酸叔丁酯作用下，酰胺转化为酰基亚胺结构，在甲氧基锂的作用下，在7位引入甲氧基，最后脱除7-位氨基保护基得到7-MAC；

陈兴贺合成方法[6]类似, 保护7-位氨基和4．位羧基，得到7-MAC的硅烷化溶液，然后母核7位氨基在甲硫溴存在下发生取代一消除反应形成硫亚胺前体4，4-位羧酸与二苯重氮甲烷发生酯化反应保护羧基，最后在三苯基膦和三甲氧基铝的作用下，于7-位引入甲氧基得到7-MAC。以上引入甲氧基要求无水，王辉郭云彩[7]云在此基础上进行改进，采用在水的参与下以甲醇为试剂引入甲氧基。

方法二

Kunio Atsumi 等[8]以7-TMCA 为原料, 先上二苯甲基保护基, 然后在7β 位对氨基进行修饰后再在7α 位上甲氧基, 最后脱去氨基保护基,得到7-MAC, 总收率最高可达51.7％. 该路线对环境污染也小, 但是收率不稳定, 难以达到工业生产的要求. Dall’asta 等[9 ]胡治海[10] 以7-TMCA 为原料, 先上二苯甲基保护基, 再对氨基进行甲硫基保护5, 最后上甲氧基的同时脱去甲硫醇, 从而得到7-MAC, 总收率为62％. 该路线产率较高, 但合成过程中会产生剧毒的甲硫总收率为30％，

方法三

为了克服引入甲氧基的同时需要脱除甲硫醇等副产物以及保护羧基时常规使用易发生爆炸的重氮甲烷等的缺陷，熊飞等[ 11]大大改进了7-MAC的合成方法，用二苯甲醇DCC、DMAP 引入羧基保护，用苯甲酰基保护氨基6。引入甲氧基得7。

方法四 对7-ACA母核，苯乙酰保护了氨基和二苯甲基保护了羧基后，在7位引入甲氧基可达立体专一产物如Lunn和Mason[12]以及张晓光等[13] 将7-ACA（1）在乙腈中先与2-（3-甲基硅）-乙酰胺反应，生成偕氯亚铵 再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯8，接上甲氧基后得9，再与5-MMT反应7, 总收率为68%。这是引入7α-甲氧基的好方法之一。

方法六，Dasta leone[14]报道了以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯4羧酸二苯甲酯为起始原料10，在甲硫氯的作用下在7-位氨基上形成甲硫基亚胺结构11，母核3-位氯甲基与l甲基-5-巯基四氮唑反应12，最后在三甲氧基铝和三苯基膦的作用下，在7-位引入甲氧基合成7- MAC．总收率为61．3％．

方法五 以从棒状链霉菌的发酵液中得到的头霉素C为起始原料，先与5-MMT得到13， 4-位羧基保护的14，接上甲氧基后的15，最后水解得16，由于其母核中已有7 a-甲氧基，只需对其3．位、4．位、7β位进行结构改造即可得到7-MAC.[15]

目前，对头孢菌素通过不同的结构改造合成头孢菌素新药已取得较大进展，在头孢母核7-位通过化学法引入甲氧基，得到头霉素类抗生素关键中间体7-MAC是近年来研发的热点．因此对7-MAC的合成研究，完善和改进合成路线对头霉素类抗生素的发展有着非常重要的意义

参考文献

[1] 李少华，魏玮， 韩增影等 甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺的改进， 化学研究与应用 2013， 25（4）: 547-549

[2 高 明, 李德江* 甲氧头孢中间体7-MAC 的合成工艺改进， 江西师范大学学报(自然科学版)  2012,(06):551-553.

 [3] 刘沫毅, 杨琰, 刘宏林, 等. 甲氧头孢中间体7-MAC 的合成工艺改进 [J]. 化学试剂, 2009, 31(2): 146-148．

[4] a 胡朗希甲 氧 头 孢 中 间体 体 7-MAC  的 合 成 工 艺[D]三峡大学，硕士学位论文，2012；b 牛志刚，白松明，李志刚等．甲氧头孢中问体MC的合成方法．CNl0l696213。

20l0-04-2l

[5] 刘长宝，薛亮，李世龙等．7a．甲氯基-7-氨基国·甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲醑的制备方法．CN 101l 17337[p]．2008-02-06

[6] 陈兴贺，甲氧头孢霉素7--MAC的合成工艺研究[D] 河北科技大学，硕士学位论文，2012

[7] 王辉,郭云彩中国专利 一种7α-甲氧头孢菌素中间体7-MAC合成工艺  CN 105601647A，2015-11-20

[8] Kunio Atsumi, Kiyoaki Katano, Ken Nishihata, et a1. A newsynthetic route to 7α-methoxy- cephalosporins [J].TetrahedronLett, 1982, 23: 2977-2980．

[9] Dall’asta, Leone. Process for the preparation of(1-oxa orl-thia)-3-cephem deriva-tives and related intermediates: W02007105253 [P]. 2007-09-20.

[10] .胡治海一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法CN 102250122A 2011-11023

[11] 熊飞，宋博， 李根等  甲氧基头孢类中间体7-MAC的合成方法CN 105585580A， 2016-05-18

[12] W.H.W. Lunn; R.W. Burchfield ; T.K. Elzey; E.V. Mason Cleavage of 7α-methoxycephalosporin derivatives with phosphorus pentachloride Tetrahedron Letters  1974, 15 (14)： 1307-1310

[13] 张晓光．祁振海．刘星等．7吨氨基7-甲氧基-3．甲基四唑硫甲基头孢烷酸苄醋的制备方法．CN101792454, 2010-08-04

 [14] Dasta leone Process for the preparation of (1-oxa or 1-thia) 3-cephem derivatives and related intermediates WO 2007105253, 2007-09-20

[15] Kunio Atsumi, Kiyoaki Katano, Fumio Kai et al Cephem compounds and process for preparing the same , US 4560750, 1985-12-24.