天津医科大学学报稿件信息
生物制药的发展现状、特征以及相关技术平台
雷世成
（兰州职业技术学院，甘肃兰州，730070）
摘 要: 当生物技术应用到医药业后, 生物制药就得到了快速的发展。生物制药已呈现单抗克隆药物、蛋白药物、基因与核酸药物等新的发展方向。对于现阶段的基因疗法、基因工程药物、酶工程药物、生物诊断试剂等相关的成果和产业都是生物技术发展的结果。 基因组学、生物芯片、干细胞、生物信息学等相关技术平台的建立和完善将会加快我国生物制药产业的发展步伐．
关键词: 生物制药 发展现状 特征 技术平台
The Development Status, Characteristics and Related Technology Platform of Biopharmaceuticals
Lei Shi Cheng
（Lan Zhou Vocation Technical College，Gan Su Lan Zhou，730070）
Abstract：Since biotechnology was applied to the pharmaceutical industry, biopharmaceuticals developed rapidly. Biopharmaceuticals have shown new development directions such as monoclonal drugs, protein drugs, genes and nucleic acid drugs. For the current stage of gene therapy, genetic engineering drugs, enzyme engineering drugs, biology diagnosis reagents and other related achievements and industries are the results of biotechnology development. The establishment and improvement of related technology platforms such as genomics、biological chip、 stem cells and bioinformatics will accelerate the development of our country biopharmaceutical industry.
Key words: Biopharmaceutical Development status characteristic technology platforms
生物制药是利用生物工程技术从生物体、生物组织、细胞、体液中分离出有效成分然后制备出的用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物所采取的原料来源于动物、植物、微生物以及海洋生物。生物药物的优点有很多，由于原材料天然，所以该药品具有安全性高、毒性小的特征。此外，营养价值也比较高，因为生物药物主要的成分是糖类、核酸、蛋白质和脂肪等，这些显著的优势使得生物药品很受人们的欢迎，也是生物制药技术得以飞速发展的原因之一[1]。目前, 生物制药作为生物工程研究与应用中最活跃、进展最快的领域，被公认为是21世纪最有前途的产业之一，生物制药产品主要包括 3 大类: 基因工程药物、新型疫苗和生物诊断试剂。其在疾病的治疗、预防、诊断、起到非常重要的作用，为人们的身体健康保驾护航。本文重点从生物药物的发展现状、特征、生物药物产业发展以及相关技术平台等几个方面进行综述．
1生物制药发展现状
现代生物制药技术发展迅猛，形成了以生物工程为主导、发酵工程为中心的包括细胞工程酶工程的现代生物体系，目前，有60%以上的生物技术成果应用到医药工业，并不断在新药开发和传统医药的改造上取得可喜的进展。生物技术的应用正逐渐使医药工业发生越来越深刻的变革。生物医药在全世界范围内纷纷兴起, 国内外制药企业大力投入生物制药行业。美国是应用生物技术研发新型药物最多的国家，大多数基因工程药物都来源于美国，自1971年第一家生物公司Cetus公司在美国成立，开始生产生物药品至今,美国有 1300多家生物技术公司（占全世界生物技术公司的2/3），生物技术市场资本总额超过 400 亿美元。年研究经费达到50 亿美元以上,正式投入市场的生物工程药物 40多个,已成功地创造出 35 个重要治疗药物。而我国和美国等一些发达国家相比较生物制药起步较晚基础较差，但是近十几年来不断的努力我国生物制药也发展迅速，逐渐和美国这些发达国家缩小差距，已经开发出一大批新药特药，解决了过去常规方法不能生产，或生产成本过高的技术性难题，这些生物类药物上市后对于治疗心脑血管疾病、肿瘤、以及内分泌疾病具有非常好的治疗效果，而且靶向性强，副作用普遍低于传统药物。
据中国产业调研网发布的2018年中国生物制药市场现状调研与发展前景预测分析报告显示[2]，在市场需求旺盛和政策大力扶持等利好因素的推动下，我国生物制药行业产销均保持较快增长，2006年全年，生物药品制造业实现工业销售收入1775.43亿元，同比增长19.42%；2013年，我国生物药品制造业需求稳定增长，实现销售收入2381.36亿元。2014年我国生物药品制造业实现销售收入2749.77亿元。
另外，我国生物药物的快速发展离不开国内外多种因素的推动，如政府的支持、国内外风险投资的增长、大量跨国生物制药公司进入中国，这些都为中国生物制药产业的发展提供了强有力地保障[3]。在“十三五”期间，我国将努力发展资源节约、环境友好的生物药物，推进医药行业的产业升级和占据生物制药的绝对优势。
2 生物制药的特征
2.1投资大
生物制药是一个投入比较大的一个行业，主要是技术的研发和仪器配备等方面．现在国外要研究开发新一类的医药产品需要花费2 亿美元左右，而且医药研发的难度越大，经费就会越多，有时可高达5亿美元[4]． 某些大型的生物制药公司研究开发费用几乎占总销售额的一半． 由此可见，生物药物研制是以充足的资金投入作为基础．
2.2风险大
生物医药行业当中新药品的成功研发受很多因素的影响并且研发过程非常复杂． 主要工艺有：原材料的选择→分离→纯化→合成→毒理性的临床前试验→稳定性测验→临床试验→注册上市等，任何一个环节的失误可能就会功亏一篑．由此可见，生物药物的研发风险很大，每一环节的试验都要做到万无一失，准确无误。
2.3回报高
生物制药方面的利润丰厚，如果研发出某种新药上市后营销2 ～ 3 年时间，即可收回投资成本，甚至一些重大疾病药物，像癌症治疗的一些新药物如果靶向性特别强就会有垄断市场优势，利润的回收则高达十几倍． 美国Amgen 公司在1989 年研发的促红细胞生成素( EPO) 以及该公司在1991 年开发的粒细胞集落刺激因子，早在1997 年其销售额就达到20 亿美元［5］． 由此可见，生物制药方面的收入相当高，近乎暴利．
2.4周期长
生物药物从开始研发到最终转化成产品需要很多环节：包括试验研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段、规模化生产阶段、市场商品化阶段，每个环节都需要严格复杂的药政审批程序，所以研发一种新药周期较长，一般需要6-8年、有的药物研发甚至更长。由此可见，生物药物研发到转化成品需要很长的周期。
3 生物制药产业的发展
3.1国外生物制药产业的发展
《2017-2021年中国生物医药产业园区深度分析及发展规划咨询建议报告》资料显示： 全球生物医药产业的发展主要分布在美国、欧洲、日本、印度、中国等地区[6]，其中美国、欧洲、日本等发达国家占主导地位。美国生物医药的研发已在世界上遥遥领先。英国是仅次于美国的生物医药研发强国，产业的科学基础是其他欧洲国家无法比拼的，在这一领域，英国已经获得了20几个诺奖。在生物技术园区发展方面，英国剑桥生物技术园区现已发展成为世界最大且从事最尖端科研的生物技术园区之一。印度的生物医药产业发展也十分迅速，将生物医药与信息学融合发展，是印度生物医药产业发展的一大特色，已成为亚太地区五个新兴的生物科技领先国家和地区之一[7]。日本生物医药领域的发展起步晚于欧美国家，但发展非常迅猛在生物技术药业方面发展居于亚洲首位，该政府高度重视并且号召国民“生物技术立国” 的口号，其资金投入也相应增加，积极推进生物技术产业园区的形成，到目前具有11个生物技术或生命科学为重点的产业园区。
西方国家生物制药的发展主要在动植物变种技术、用于治疗癌症的血管发生抑制因子技术、艾滋病疫苗、药物基因组、人类基因组计划、基因治疗等方面． 从未来几年生物制药的焦点来看，研究和开发最集中的领域主要有 细胞疗法、重组人体蛋白、干扰素、新型疫苗、基因编辑等．
3.2国内生物制药产业的发展
我国在生物制药方面的研究明显落后于西方一些发达国家．但是随着生物技术的发展，我国与国外一些发达国家医药水平的差距也越来越小，生物制药已成为制药领域争夺市场的制高点，以单克隆抗体药物为代表，包括新型疫苗、血液制品、重组蛋白药物、多肽药物、生物提取物、以及基因治疗等为核心的生物制药产业链条正在形成［8］。
目前，我国自主研制的6类9种21个规格的生物药物产品已投放市场，另有几十种基因工程药物在临床前或临床研究的不同阶段[9]。全国36家疫苗生产企业拥有自主生产的产品，这些疫苗涵盖了所有预防性疫苗种类，可以用来预防控制传染性疾病，并且在质量和数量上均能满足国内需求。
在血液制品方面，我国共有33家通过药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）认证的血液制品生产企业，这些企业以北京科兴、上海莱士、华兰生物、天坛生物为代表。随着国家对血液制品门槛的不断提高，我国血液制品行业也将逐步走向正规化，未来必将受益于生物新药的发展。
近年来，我国也研发出一批新的特效药对肿瘤、心脑血管疾病等具有显著疗效。红血球生成素、胰岛素、干扰素、生长激素等重要重组蛋白早已实现产业化。这都充分体现了我国在生物制药领域取得的成绩，更能表明我国非常具有发展生物制药产业的潜能[10]。
4 生物制药技术平台
由于生物技术的迅速发展, 到目前为止，我国也产生了基因治疗、基因工程药物、酶工程药物、克隆动物、疾病诊断试剂等相关成果和产业。展望21世纪生物技术在医药领域的应用, 下列技术平台的建立和完善是至关重要的。
4.1 基因组平台
基因组学主要研究的是基因结构与功能以及在健康和疾病状态中的作用。基因组学的出现标志着医学的发展已经到分子医学阶段，以基因分析为基础的更加精确的疾病分类方法将逐步取代传统的疾病分类方法;以基因诊断为手段的分子诊断技术不仅为疾病的诊断和治疗提供准确的依据, 而且也将疾病治疗的重点从疾病的诊断和治疗逐步转移到疾病的预测和预防上。药物基因组学是在人类基因组基础上发展起来的功能基因组内容之一，它主要阐明药物的代谢、药物的转运和药物靶分子的基因多态性与药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。而这种关系的却能够辅助临床人员在预测某一特定药物时确定患者属于何种反应的人群，是医生为患者选择疗效最佳的药物和最佳剂量成为可能，从而达到个体化给药提高药物作用的有效性、安全性和经济性的科学。目前已有十几种微生物和4 种模式生物(酵母、线虫、果蝇、拟南芥)的基因组序列已列入数据库, 人类基因组全序列草图在2001年2月已完成, 这就意味着数十万计的基因及编码的蛋白质可供基因工程和蛋白质工程的操作, 这极大地扩大了生物制药的范围。为今后生物制药尤其是基因工程制药的发展铺平道路。
4.2生物芯片平台
生物芯片(biochip)主要是指通过平面为生物加工技术在固体芯片表面构建的微流体分析单元和系统，以实现对细胞、蛋白质、核酸以及其他生物组成的准确、快速、大量信息的检测。随着人类基因组计划(Human GenomePro ject，HGP)的实施, 生物芯片技术已成为基因组计划中的一种重要技术手段[ 11]。生物芯片技术广泛应用于医学科研及临床、药物设计、环境保护、农业、食品卫生监督等许多领域。它将为人类认识生命的起源、遗传、发育与进化、为人类疾病的诊断、治疗和防治开辟崭新的途径。
目前世界上一些大型制药企业将生物芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、药物筛选、基因药物开发和合成等领域, 并已建立芯片设备、技术, 开展药物研究。据报道细胞色素P450 芯片可用于研究药物新陈代谢时基因的变化[ 12] 。Santini[ 13] 报道药物控释芯片能加载有效治疗药物, 长时间地同时控制一种或多种不同药物的释放, 称为体内药剂师, 对治疗帕金森氏综合症或癌症很有作用[ 14]。在药物基因组的研究中生物芯片为基因多态性的研究提供了强有力的保障[ 15] 。
干细胞是一类具有自我复制的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞，因此在医学界有被称为“万能细胞”，具有巨大的潜在治疗意义。2001 年Sanchez-Ramos
[ 16] 报道将脐带干细胞注射到脑卒小鼠的静脉中, 脐带干细胞自行转移入脑损伤部位, 并成功转化成正常的神经细胞,小鼠的活动能力可以恢复到脑卒前的60 % —80 %, 治愈率达80 %左右。Bruder[ 17] 等报道将体外扩增的人骨髓间质干细胞与陶瓷骨架复合后植入无胸腺大鼠的股骨缺损处, 8周后经免疫组化和形态学观察发现有新骨的形成。张丽蓉[18] 等报道通过体外定向诱导, 成人骨髓间质干细胞(MSCs)可分化为成骨细胞。据Ferraru[ 19] 报道骨髓MSCs 还可以分化为肌细胞。Woodbury 和Brazelton先后报道了在体外可将骨髓MSCs 诱导分化为神经元细胞[20] 。目前已经研究出造血系统干细胞、肝脏干细胞、肌肉系统干细胞、神经干细胞以及胰岛干细胞。在有些领域已经应用于临床，例如血液科利用造血干细胞治疗再生障碍性贫血和白血病，内分泌科利用胰岛干细胞治疗糖尿病等。以上研究表明特定的干细胞可以分化成具有某种特定功能的细胞并为临床医学的发展提供保障。
4.4生物信息学平台
生物信息学是包含生物信息的获取、处理、储存、传递、分析和解释的所有方面的一门学科。生物信息学可揭示大量而又复杂的生物数据所赋予的生物学奥秘，是转化大量数据成为生物学生物学基本规律的桥梁[ 21].随着基因组研究的发展，可利用的数据和信息日益庞大，而生物信息学可以通过快速的分析、选择、帮助人们在浩如烟海的数据中发现和确定新的药物靶点，并通过计算机构建各种模型，方便、快捷的验证各种设想，指导生物活性筛选，从而设计或发现更为安全、高效的药物[22]。目前,一些基本的生物信息学工具已经应用于临床,为临床诊断、预防、治疗等提供了有力的武器。如 Gene Bank 数据库、OMIM 数据库被医学研究者和临床医护人员广泛应用于查询病原体或人类疾病相关基因信息,并通过生物软件设计特异引物、核酸探针,用于临床基因的诊断、分型、耐药基因的鉴定等,在传染性疾病、遗传病、肿瘤的预防、早期诊断等方面发挥非常重要的作用。
5．展望
生物制药是一个前景非常广阔的行业，生物制药技术的发展到目前也非常成熟，不断利用新技术拓展生物制药的研发空间，开发具有自主知识产权的新生物药物，改进现有的设备、检测方法，提高药物质量，将推动我国生物制药行业的快速发展［23］。现已经有一大批新的特效药物在我国相继研制成功，解决了过去的一些不能生产或者生产特别昂贵的药物生产技术问题．加上随着我国经济的发展，人们的支付能力提高，生物药物市场不断壮大，我国生物制药产业市场规模保持较快增长的同时技术成果也在进一步加快，,将进一步深化生物制药的产业结构, 引导研发更多的新型疫苗、基因治疗、基因芯片等新兴产业,坚信生物制药将会有长足的发展，前景更加广阔，将来为人们的生命健康保驾护航。
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