万古霉素引起药物热风险预警

万古霉素引起药物热风险预警

万古霉素通过干扰细菌细胞壁结构中肽聚糖来干扰细胞壁的合成，抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌所致的重症感染包括败血症、肺部感染、皮肤软组织感染的疗效确切又比较安全的抗生素。其主要导致严重耳毒性及肾毒性，故只宜短期用于抢救。此外万古霉素还可导致肝功能损害，多种血细胞减少症，伪膜性肠炎等。当静滴过快、浓度过高可致血栓性静脉炎、休克、类过敏反应。

药物热是在治疗疾病使用药物的过程中因药物导致的发热，其中抗菌药物比较常见，多发生在用药的7-10天^[1]。常与原发性感染发热相混淆，下面通过2例万古霉素引起药物热的病例分析，学习药物热的相关知识。

一、病例摘要

1.1病例1简介

患者中年男性，18个月前诊断为“右腕管综合征”，4天前麻木、疼痛加重，手指活动受限，以“右腕部肿物 腕管综合征”收入院。患者既往体健，40年前行胃修补术，否认输血史，否认食物、药物过敏史。

入院体温36.9℃，血常规大致正常，12月6日为患者行“右腕部肿物切除术＋正中神经松解术”，手术顺利，术后当天，患者诉手术切口处肿胀、疼痛、皮温高，12月8日患者出现发热，最高体温39.3℃，查血常规：白细胞计数14×10⁹/L，中性粒细胞百分比86.4％，CRP：110.0mg/L，皮温升高、红肿，疼痛较前加重，面积增大，考虑伤口感染，给予头孢西丁2g，Q8h 静脉点滴抗感染治疗，行分泌物病原学培养。用药后治疗效果差，反复出现高热，体温最高38.8℃，红肿症状未见减轻；12月11日患者分泌物药敏培养结果示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），临床药师会诊，建议抗菌药物调整为万古霉素1g，Q12h静脉滴注。治疗效果明显，红肿、疼痛症状改善，体温逐渐下降至37℃左右。12月20日患者再次出现发热，体温最高38.4℃，伴畏寒，无寒战，无其它不适，切口处少量脓性分泌物，冲洗引流管液体澄清，未发生浑浊，患肢红肿、疼痛症状未见加重。12月21日复查血常规示：白细胞计数6.73×10⁹/L，中性粒细胞百分比84.0％，CRP 8.5mg/L，PCT 0.0μg/L，行分泌物培养无菌生长，患者反复出现高热，体温最高38.8℃，12月22日临床药师会诊，查体发现颈部及后背部散在皮疹，瘙痒，患者诉1月前，曾因颈部皮疹就诊，用药后效果可，3天前加重，皮疹数量增多，出现瘙痒，考虑药物热可能大，建议停用万古霉素观察，医生改用左氧氟沙星联合阿米卡星继续治疗。12月23日患者最高体温37.9℃，给予赖氨匹林退热处理，体温开始下降，12月24日体温恢复正常，未再出现发热，分泌物培养无菌生长，至12月28日体温一直正常，切口愈合良好，出院。

1.2病例2简介

患者男，50岁，因车祸致全身多处损伤，右侧胫腓骨骨折，折端移位，CT示右侧气胸形成。以“全身多发性损伤”收入院。患者高血压病史1年，未行特殊治疗。自述退热药物过敏，复方氨基比林及对乙酰氨基酚等，表现为全身皮疹，其它无特殊。

11月26日入院当天最高体温37.5℃，查血常规示：白细胞计数：19.60×10⁹/L、中性粒细胞百分比：91.3%，给予美洛西林/舒巴坦钠5g，Q12h，静滴抗感染治疗，期间间断发热，给予退热药物体温可恢复正常，体温最高37.9℃，血象开始时呈下降趋势，后又逐渐升高。12月04日患者切口分泌物培养结果示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），12月07日患者反复高热，体温最高38.3℃，查血常规示：白细胞计数：17.91×10⁹/L、中性粒细胞百分比：91.3%，临床药师会诊，建议调整为万古霉素1g，q12h静脉滴注抗感染治疗，同时联合利福平口服。患者病情明显好转，创面生长良好，体温37.3℃左右，12月10日复查血常规白细胞计数：16.66×10⁹/L、中性粒细胞百分比：74.9%，12月15日患者伤口愈合良好，体温维持在37.2℃左右，局部肿胀，复查血象逐渐趋于正常值，治疗效果明显。12月16日患者再次出现发热，体温最高38.1℃，伴畏寒，无寒战，无其他不适，给予药物降温，体温下降，次日体温反复，最高体温38.1℃，切口分泌物培养无菌生长。12月19日查血常规大致正常，患者一般状况可，创面组织新鲜，植皮成活，考虑感染已基本控制，无继发性感染证据，出现间断性发热，高度怀疑为万古霉素引起的药物热，停用万古霉素，次日体温恢复正常，至1月11日未再出现发热，创面生长良好，切口分泌物和血培养无菌生长，感染指标正常，出院。

二、病例分析

2.1 发热原因分析：

考虑再次发热的原因可能有以下几点：1.万古霉素耐药菌株产生或继发性感染；2.万古霉素不良反应、药物热。对以上原因进行分析：

病例1患者术后出现切口感染，根据分泌物培养结果应用万古霉素治疗，体温当天恢复正常，临床症状明显改善，手术切口生长良好，各项感染指标均好转，治疗效果显著。第9天再次出现发热，伴畏寒，复查各项感染指标未见异常，伤口愈合理想，且万古霉素应用时间较短，考虑感染加重和出现耐药的可能性较小。患者反复高热，考虑药物热的可能性较大，遂停用万古霉素，第二天体温恢复正常，分泌物培养无菌生长，观察4体温均正常。

病例2患者入院后根据切口分泌物培养结果MRSA，调整为万古霉素治疗，用药后生命体征平稳，伤口愈合良好，体温恢复正常，血象趋于正常，治疗效果明显。用药后第9日再次出现发热，伴畏寒，无其他不适，伤口愈合无红肿，创面组织新鲜，植皮成活，血象正常，无继发感染证据，患者间断性发热，考虑药物热的可能性大，停用万古霉素，次日体温恢复正常，血象正常，行分泌物培养和血培养无菌生长，观察1周体温均正常。

综合分析：

1、万古霉素适应于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的重症感，包括染皮肤软组织感染，用量每天2g，可分为每6小时500mg或每12小时1g，可根据年龄、体重、症状调整剂量^[2]。患者应用万古霉素后，病情明显好转，体温、血象趋于正常，药物疗效确切，排除组织分布和血药浓度不足的问题。

2、目前关于万古霉素耐药菌株的报道^[3]并不多见，且患者用药时间较短，尚不足以出现耐药。患者再次发热时，创面愈合良好，各项感染指标正常，分泌物培养无菌生长，认为万古霉素耐药和出现继发感染的可能性不大。

3、万古霉素药品说明书不良反应项提示“少数患者可出现类过敏反应，表现为寒战、发热、呼吸困难、全身潮红”。此类不良反应主要在用药后迅速出现，病例中患者在用药一周后出现发热、伴寒战，且患者精神状况良好，无其它不适，考虑类过敏反应的可能性小。

总结分析，排除“组织分布和血药浓度不足、万古霉素耐药和出现继发感染，类过敏反应”，主要考虑为万古霉素引起的药物热。

2.2万古霉素药物热特点：

关于万古霉素引起的药物热案例，临床上多有报道，张勇等报道2例万古霉素致儿童药物热^[4]，裴斐等报道1例万古霉素引起药物热药学监护^[5]，王星报道1例万古霉素致药物热的病例分析^[6]等；

万古霉素引起的药物热多与IgE介导的变态反应有关^[7]，典型的药物热一般出现在用药后7-10天，多数患者仅表现为发热，一般状况良好，感染指标正常，无其他不适。有的伴有皮疹、关节痛、嗜酸性细胞升高等，一般停药后，体温恢复正常^[5，6]。Hung YP等^[8]报道32例万古霉素引起的药物热，62%的患者在用药后1周出现发热，大多数患者停药3天后体温恢复正常。国内有万古霉素用药后立即出现药物热的个案报道^[9]。

案例中患者应用万古霉素后疗效确切，体温恢复正常，各项感染指标好转。于用药后第9日发生药物热，仅表现为发热伴畏寒，无其它不适患者一般状况良好，伤口愈合无红肿，各项感染指标均无异常，停药后分别于第2天和次日体温恢复正常。会诊过程中药师问诊发现两名患者都有过敏病史，主要表现为皮疹、瘙痒。

药物热主要根据用药史及临床表现诊断：1.应用抗菌药物后，体温下降，继续用药，体温再次升高，找不到原因；2.原有感染性发热者，应用抗菌药物后体温较用药前更高；3.发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽然高热，但一般情况良好；有上述任一项伴有或不伴有皮疹、关节痛、嗜酸细胞增高等症状，停用可疑药物后体温迅速下降或消退即可诊断^[10]。

2.3 万古霉素药与其他β-内酰胺类抗菌药物所致药物热比较：

多项研究显示，应用β-内酰胺类抗菌药物所致药物热临床特征无特异性，药物致热的潜伏期为3-14天，平均为7天，多为弛张热，伴随症状以寒战、全身酸痛关节痛、皮疹为主要表现；实验室检查显示多数患者嗜酸性粒细胞升高，表明药物热的炎症反应可能由嗜酸性粒细胞介导,有一定的临床意义^[11,12]。

病例中患者于应用万古霉素后第9天出现药物热，体温升高，伴畏寒，无寒战，实验室检查显示患者白细胞和中性粒细胞正常，嗜酸细胞百分比偏低或正常，总体较前呈降低趋势，这一现象与其他β-内酰胺类抗菌药物所致药物热多表现为嗜酸性粒细胞升高不符，因此需大量临床病例分析总结。

三、风险预警

发生药物热的药物以抗菌药物为主，且药物热没有特异诊断依据，容易误诊为是感染性疾病未控制，或新增感染，从而升级抗菌药物或联合用药，扩大抗菌谱，延长疗程，导致不良反应。工作中应具有药物热的警觉性，加强对药品不良反应的认识，重视抗菌药物的合理使用，如患者出现不明原因发热，不能盲目增加抗菌药物剂量或联用抗菌药物，应结合临床具体情况分析。

参考文献

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[3]皮博睿，俞云松.万古霉素不敏感革兰阳性菌感染研究进展[J].中国处方药，2006，9(54):10-13．

[4]张勇,李雪梅.万古霉素致儿童药物热2例[J].中国药物应用监测，2010,7（4）：257-258.

[5]裴斐,张新茹.1例万古霉素引起的药物热的药学监护[J].中国药业，2014,23（14）:84-85.

[6]王星.一例万古霉素致药物热的病例分析[J].临床医药文献杂志，2017,4（18）：35-36.

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