高效孕激素对年轻子宫内膜不典型增生患者临床疗效分析

朱丹 （郑州大学第一附属医院  河南 郑州 450000）

【摘要】 目的 探讨高效孕激素对年轻子宫内膜不典型增生患者的疗效。 方法 确诊为EAH患者92例，轻度、中度、重度不典型增生患者分别为46、26和20例。 所有患者经诊断性刮宫病理检查确诊，应用醋酸甲地孕酮治疗3-6个月后，行诊刮送病理检查以评价其疗效，记录有生育要求患者妊娠情况。 结果 92例患者经治疗后，84例有效，总有效率为 91．3％，轻度、中度及重度子宫内膜不典型增生者患者有效率分别为 100.0％、92.3％、 70．0％，不典型增生中，轻度和中度总有效率显著高于重度者，差异均有统计学意义（X²＝15.18，P＝0  X²＝3.915，P＜ 0.05 ）。71例有生育要求的患者治疗后38例达临床妊娠，其中轻度不典型增生 24例，中度 9 例，重度5例，轻度、中度、重度不典型增生者患者妊娠率分别为68.5％、56.2％、 55.5％，三者妊娠率比较无统计学差异（P ＞0.05）。 结论 对有生育要求的年轻EAH患者，采用高效孕激素保守治疗的效果好，不仅能够有效治疗疾病，而且能够提高患者生活质量，达到生育目的，但要注意密切随访预防复发。
【关键词】 子宫内膜不典型增生；年轻；甲地孕酮；保守治疗 

Analysis of the clinical effect of progesterone on young patients with endometrial atypical  hyperplasia

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of progesterone on young patients with endometrial atypical hyperplasia.Method EAH was diagnosed in 92 patients, and mild, moderate and severe atypical hyperplasia in 46, 26 and 20 patients.All patients were confirmed by diagnostic curettage pathological examination. After 3-6 months of treatment with megesterone acetate, curettage pathological examination was performed to evaluate the efficacy of curettage, and pregnancy status of patients with fertility requirements was recorded. Result After treatment, 84 of the 92 patients were effective and the total effective rate was 91. The effective rates of patients with mild, moderate and severe atypical endometrial hyperplasia were 100.0%, 92.3% and 70, respectively. 0%. In atypical hyperplasia, the total effective rate of mild and moderate hyperplasia was significantly higher than that of severe hyperplasia, with statistically significant differences (X2 = 15.18, P = 0, X2 = 3.915, P < 0.05). Seventy-one patients with fertility requirements reached clinical pregnancy in 38 cases after treatment, including 24 cases with mild atypical hyperplasia, 9 cases with moderate hyperplasia and 5 cases with severe atypical hyperplasia. The pregnancy rates of the patients with mild, moderate and severe atypical hyperplasia were 68.5%, 56.2% and 55.5%, respectively, and the pregnancy rates of the three were not statistically different (P > 0.05). Conclusion  For young EAH patients with fertility requirements, conservative treatment with high-efficiency progesterone has a good effect, which can not only effectively treat diseases, but also improve the quality of life of patients and achieve the purpose of fertility, but pay attention to the close follow-up to prevent recurrence.

【Key words】Endometrial atypical dysplasia; Young; Megestrol; Conservative treatment

子宫内膜癌（endometrial carcinoma， EC） 是女性生殖道最常见的恶性肿瘤之一，而子宫内膜不典型增生（ endometrial atypica  hyperplasia，EAH）是子宫内膜癌的癌前病变 。 有研究指出，20%～25%的子宫内膜癌和子宫内膜不典型增生见于绝经前女性，其中3%～5%的患者年龄<40岁（其中70%仍未生育）［1］。对40岁以上的女性多采用子宫切除术治疗，必要时双侧附件切除±盆腔淋巴结切除术，而对年轻大部分有生育要求的，保守治疗方法应运而生。目前高效孕激素是EAH保守治疗最有效的药物［2］。 故本研究就采用醋酸甲地孕酮治疗EAH，以期保留患者生育功能，免除子宫切除，现将结果报道如下。

１ 资料与方法

1.1 一般资料  

回顾性分析郑州大学第一附属医院2012年1月至2016年1月确诊为EAH患者92例的临床资料。 患者中位年龄32岁（20 ～40 岁），EAH患者共92例，主诉多为月经不规律、周期延长、淋漓不尽或不孕。纳入标准：20岁≤年龄≤40岁；组织学类型为EAH；孕激素受体阳性；血清癌抗原CA125 ＜35 U/ML；无孕激素应用禁忌证。 有生育要求的患者，自愿选择保留生育功能治疗并签署知情同意书，其中轻度不典型增生46例，中度26 例，重度20例。 治疗前所有患者均行宫腔镜检查+诊刮术，术后病理均证实为EAH，并且在治疗前3个月未接受过其它激素治疗，肝肾功能检测正常等。 

1.2方法 

纳入患者的治疗方案为口服醋酸甲地孕酮分散片。行宫腔镜检查+诊刮术后，病理结果回示后，术后3～7ｄ口服醋酸甲地孕酮，用量：160～320mｇ/ｄ。 合并胰岛素抵抗或者糖尿病的患者须同时口服二甲双胍。 用药过程中，严密观察不良反应的发生情况，轻度不良反应主要为轻度体液潴留、消化道反应和精神抑郁等，严重不良反应主要是血管栓塞性疾病。 用药前、后每月复查肝功能，如发现肝功能异常，应及时应用保肝药物对症治疗。 随访内容包括每3个月为1疗程复查子宫内膜病理逆转情况、复发及妊娠情况。 患者治愈后且巩固治疗1～2个疗程后，若有妊娠要求，则鼓励其妊娠；自然妊娠持续未成功者及时就诊生殖医学门诊，应用辅助生殖技术助孕。 对于治愈后暂无生育计划的患者，给予放置曼月乐、周期性口服孕激素或避孕药维持治疗。 若复查发现子宫内膜病灶大于6个月仍无缓解，则建议患者继续口服孕激素治疗3个月后再复查或行全子宫切除术；若9个月以上仍未缓解，则建议行全子宫切除术。 对于病变稳定或进展的患者，建议手术治疗。 治愈后复发的患者根据其意愿，可选择再次保守治疗或手术治疗。 国内外不少文献报道接受孕激素治疗后获得治愈的患者即使在随访期间复发，仍可在密切随访中再次接受孕激素治疗，二次治疗仍能取得较满意的缓解率及妊娠［3－4］。  

1.3 疗效判定［5］   

治愈：患者所有临床症状和体征消失，病理检查诊断无不典型增生；有效：病理检查诊断内膜不典型增生级别下降和（或）子宫内膜呈蜕膜样变；无效：子宫内膜不典型增生级别无变化甚至升高；复发：患者达治愈后再次出现病理检查诊断不典型增生。 对有生育要求的患者根据具体情况进行药物促排卵指导治疗，记录临床妊娠率（以 Ｂ 超检查可测胎心为准）。

2 结果

2.1疗效（表 １）

表1 醋酸甲地孕酮治疗的疗效（例） 

92例患者甲羟孕酮治疗后84例有效，总有效率为 91.3％，轻度、中度、重度子宫内膜不典型增生者患者有效率分别为 100.0%、92.3%、 70．0%，轻度和中度总有效率显著高于重度者，差异均有统计学意义（X²＝15.18，P＝0  X²＝3.915，P＜ 0.05 ） 。 停药后有4例复发，3例治疗前为重度不典型增生，1例治疗前为中度不典型增生。 复发患者中有2例未按时用药。

2.2 不良反应

体重增减标准：治疗12周内体重增加量≥2.5kg为体重增加；体重减少量≥2.5kg 为体重减轻；体重变化量＜2.5kg为体重不变。本文患者服用孕激素后，患者均出现不同程度的体重增加，体重增加≥2.5kg的患者有23例。阴道出现滴样出血的患者有 12 例。3 例患者转氨酶轻度升高，给予对症护肝治疗后恢复正常；7 例出现恶心、呕吐等症状；保守治疗过程中，全部患者均未出现血栓性严重毒副反应。

2.3 有生育要求患者临床妊娠情况

71例有生育要求的患者治疗后有38例达到临床妊娠，其中轻度不典型增生 24例，中度 9 例，重度5例，轻度、中度、重度不典型增生者患者妊娠率分别为68.5％、56.2％、 55.5％，三者妊娠率比较无统计学差异（P ＞0.05）。  

3 讨论

EAH是介于正常增生期内膜和高分化腺癌之间的子宫内膜腺体及间质的异常增生性病变，属于癌前病变［6］。在子宫内膜腺癌中80％～85％是由EAH发展而来的［7］。因此选择正确的治疗方案阻止病变的进展至关重要。 

EAH发生的高危因素主要为机体内高雌激素水平，病变的发生可能与雌激素过度刺激有关，表现主要为子宫异常出血。 EAH诊断的金标准是子宫内膜诊断性刮宫术及病理检查诊断 。对年轻的 EAH患者，采用大剂量高效孕激素已被证明是一种有效的治疗手段， 孕激素保守治疗的机制主要是孕激素直接作用子宫内膜，通过减少子宫内膜上雌激素受体，促进非典型增生细胞发生凋亡反应，抑制子宫内膜细胞 DNA的合成，结果使子宫内膜发生萎缩或分泌反应，间质细胞发生蜕膜样改变。甲地孕酮是孕激素类药物的一种，属人工合成药物［8］，主要是通过抑制FSH和LH的分泌，导致患者机体内的低雌激素状态，使子宫内膜组织出现蜕膜化并最终萎缩［9］。 

本研究中治疗后完全缓解率 70.652 ％， 与 Jeong-Yeol Park等［10］和 Gunderson 等［11］报道的单纯口服高效孕激素的缓解率相接近。 本研究中大剂量孕激素保守治疗效果良好，有效率为91.3%，尤其是对轻度不典型增生，治愈为100%，另外对重度不典型增生患者反应相对较差，有效率为70.0%，停药后易复发或病情加重。 本研究中合并PCOS患者32例，治愈率 78.12％， 妊娠率52.38％（25例PCOS患者获得治愈，治愈后有妊娠愿望者有21例，其中妊娠数11例），均明显高于以往研究结果［12 -13］ ，可能与本研究中合并多囊卵巢综合征的患者在保守治疗的同时给予二甲双胍治疗有关。 二甲双胍能增加机体对胰岛素敏感性，降低BMI，恢复雄激素正常水平，减少外源性雌激素的来源。 因此，合并PCOS的患者在保守治疗的同时应治疗多囊卵巢综合征，以获得较满意的预后。 对于有妊娠需求的患者，若3月内仍未自然妊娠，或合并有其他导致不孕的疾病，则鼓励其咨询生殖专家，采取相应措施，以尽快妊娠［14］ 。

综上所述，对年轻有强烈生育要求的子宫内膜不典型增生患者，经三阶段严格管理，即：（1）治疗前充分评估适应证和禁忌证。（2）治疗期间行宫腔镜严密监测病情。（3）治疗后短期内病情进展或调整剂量后长期无缓解者，改行标准治疗；治疗后病情完全缓解者，尽快指导备孕，建议选择辅助生殖技术以提高妊娠率，而短期内无条件生育或已完成生育但要求保留子宫者，选择低剂量高效孕激素维持治疗，并严密观察随诊［15］。如此，保守治疗才会更安全、有效。

总之，对于有生育要求的年轻EAH患者，采取大剂量高效孕激素是1种较为有效、安全的保守治疗方法，可能达到保留其子宫及生育功能的目的，但治疗过程要注意密切随访，预防复发。  

参考文献

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