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五子衍宗丸致新的严重肝损害

吴文利张桂香陆钊罡杨绿林王晓旭王基云谭子方

750021 银川，宁夏回族自治区人民医院（西北民族大学第一附属医院）临床药学科

[摘要] 1例35岁男性患者因精子质量差，自行服用五子衍宗丸6.0g ，2次/d。用药前肝功能正常。半年后，出现乏力、目肤黄染，实验室检查谷丙转氨酶（ALT）：2682.0 U/L；谷草转氨酶（AST）：755.0 U/L；总胆红素（TBIL）：123.6 umol/L；直接胆红素（DBIL）：89.8 umol/L；间接胆红素（IBIL）：33.8 umol/L；碱性磷酸酶（ALP）：150.0 U/L；谷酰转肽酶（GGT）：385.0 U/L。同期患者未服用其他药物，诊断为药物性肝损害，停用五子衍宗丸，给予保肝治疗。30d后患者肝功能示：ALT：13.7 U/L；AST：12.8 U/L；TBIL：20.0 umol/L；DBIL：14.0 umol/L；IBIL：6.0 umol/L；ALP：52 U/L；GGT：73.3 U/L。

[关键词] 五子衍宗丸；肝功能损害；新的严重药品不良反应

New Serious Hepatic lesion caused by Wuzi Yanzong Pills

Wu Wenli, Zhang Guixiang, Lu Zhaogang, Yang Lulin, Wang Xiaoxu, Wang Jiyun, Tan Zifang

Department of Clinical Pharmacy , People`s Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region（First Affiliated Hospital of Northwest Universityfor Nationalities）,Yinchuan 750021

[Abstract] A 35-year-old male patient with poor sperm quality received Wuzi Yanzong Pills 6.0g twice daily by himself. His liver function was normal before medication. Half a year later, he developed fatigue 、cutaneous and sclera icterus. the results of laboratory test showed alanine aminotransferase (ALT) 2682.0 U/L, aspartate aminotransferase(AST) 755.0 U/L, total bilirubin(TBil) 123.6 mol/L, direct bilirubin(DBil) 89.8μmol/L, indirect bilirubin(IBil) 33.8μmol/L, alkaline phosphatase (ALP) 150.0 U/L,γ-glutamyl-transferase(γ-GT) 385.0 U/L. At the same time, he had not taken any other medicine. Drug-induced liver injury was diagnosed. Wuzi Yanzong Pills was withdrawn and hepatoprotective agents were given. The results of reexamination 30 days after drug withdrawal showed ALT 13.7 U/L, AST 12.8 U/L, TBIL 20.0 μmol/L, DBIL 14.0 μmol/L, IBIL 6.0 μmol/L, ALP 52 U/L, GGT 73.3 U/L。

[Key words] Wuzi Yanzong Pills; Drug- induced liver injury; New Serious Adverse Drug Reaction

病例：患者，男，35岁。主因“乏力1周，目肤黄染4天”于2017年3月12日入住我院感染疾病科，入院诊断：黄疸原因待查：病毒性肝炎？药物性肝炎？入院查体：体温36.0℃，心率70次/min，呼吸19次/min，血压110/70 mmHg，神志清晰，精神正常，慢性病容，全身皮肤黏膜重度黄染，无皮疹及出血点，肝掌阴性，无蜘蛛痣，小便色黄。患者既往于2016年9月20日因精子质量差，自行服用五子衍宗丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂，批号：20160311）6.0g po bid，余无特殊既往病史，无食物药物过敏史。无吸烟史，偶有少量饮酒史，上半年单位组织体检中未见肝功能异常，同期患者未服用其他药物。入院查肝功示：谷丙转氨酶（ALT）：2682.0 U/L；谷草转氨酶（AST）：755.0 U/L；总胆红素（TBIL）：123.6 umol/L；直接胆红素（DBIL）：89.8 umol/L；间接胆红素（IBIL）：33.8 umol/L；碱性磷酸酶（ALP）：150.0 U/L；谷酰转肽酶（GGT）：385.0 U/L。甲、乙、丙、戊肝阴性，自身免疫性肝病阴性，腹部B超未见明显异常，肝、胆、脾、胰MR平扫+增强+MRCP未见明显异常。排除疾病导致肝损害，考虑患者肝损害系长期服用五子衍宗丸引起，告知患者立即停用五子衍宗丸，同时给予复方甘草酸苷注射液160mg ivgtt qd + 5%葡萄糖注射液250ml；肝水解肽100mg ivgtt qd + 5%葡萄糖注射液500ml；门冬氨酸鸟氨酸5g ivgtt bid + 5%葡萄糖注射液250ml；双环醇片50mg po tid；熊去氧胆酸胶囊 250mg bid po护肝降酶治疗。3.15复查肝功能示：ALT：1307.9 U/L；AST：197.9 U/L；TBIL：169.2 umol/L；DBIL：130.8 umol/L；IBIL：38.4umol/L；ALP：147 U/L；GGT：330.2U/L。3.19复查肝功能示：ALT：397.1 U/L；谷AST：102.1 U/L；TBIL：129.8 umol/L；DBIL：103.1 umol/L；IBIL：26.7umol/L；ALP：118 U/L；GGT：293.2U/L。3.24复查肝功能示：ALT：133.0 U/L；AST：41.5 U/L；TBIL：51.8 umol/L；DBIL：40.0 umol/L；IBIL：11.8 umol/L；ALP：87 U/L；GGT：221.3 U/L。3.30复查肝功能示：ALT：42.5 U/L；AST：18.9 U/L；TBIL：34.7 umol/L；DBIL：26.1 umol/L；IBIL：8.6 umol/L；ALP：71 U/L；GGT：143.9 U/L。4.11复查肝功能示：ALT：13.7 U/L；AST：12.8 U/L；TBIL：20.0 umol/L；DBIL：14.0 umol/L；IBIL：6.0 umol/L；ALP：52 U/L；GGT：73.3 U/L。患者肝功能恢复正常，予以出院。

讨论：

本例患者既往因精子质量差，自行服用五子衍宗丸6.0g po bid改善精子质量，同期患者未服用其他药物，用药半年后出现目肤黄染、肝功能异常，患者既往无其他特殊病史，无食物药物过敏史。此次因黄疸原因待查入院，入院后排除引起黄疸的疾病因素，积极给予降酶保肝治疗后患者肝功能恢复正常。参照药品不良反应关联性评价原则^[¹^]，考虑肝损伤为五子衍宗丸所致。五子衍宗丸说明书批准适用症为：补肾益精，用于肾虚精亏所致的阳痿不育、遗精早泄、腰痛、尿后余沥。适应症、用法用量均符合说明书，可以排除因适应症、用法用量不当所致的药品不良反应。五子衍宗丸说明书中不良反应项尚不明确。以“五子衍宗丸、不良反应”为关键词检索CNKI、万方、维普数据库，未见有关五子衍宗丸的药品不良反应报道，故本例ADR可认定为新发药品不良反应。根据国家药品不良反应监测中心发布《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》（监测与评价综[2010]26号）文件，该患者连续2次检测ALT（转氨酶）≥10×ULN（正常值上限）且伴有5×ULN≤TB（总胆红素）≤10×ULN，本例ADR可认定为严重肝损害。即该患者系五子衍宗丸引起新的严重肝损害药品不良反应。

五子衍宗丸被誉为“古今种子第一方”，首载于明代张时彻辑著的《摄生众妙方》。此方由菟丝子、五味子、枸杞子、覆盆子、车前子五味药组成，方中菟丝子、枸杞子补肾阳、益经血；五味子、覆盆子补肾固涩；车前子利小便，与上述四子相配，补中寓泻，补而不腻，诸药相配成方，共奏补肾益精之功^[²^]。现代医学研究认为：五子衍宗丸能够增强睾丸生精功能，调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，从而促进下丘脑促性腺激素的分泌和释放，以提高垂体黄体生成素、促卵泡刺生长激素的合成、分泌、释放，进而促进睾丸合成睾酮，最后促进精子的生成。还具有抗衰老、抗氧自由基、增强免疫等多种作用^[³^-⁴^]。陈舜华研究表明：五子衍宗丸对女子不孕不育亦有疗效^[⁵^]。熊国兵等对中药治疗男性不育有效性与安全性的系统评价分析中，五子衍宗丸联合其他药物疗法亦未见严重药品不良反应报道^[⁶^]。