糖尿病肝脏损伤及其促成因素与保护因素的研究进展

张凯健 孔刚 李龙源

蚌埠医学院第二临床医学院

摘要  糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，可能导致各种组织的慢性损害和功能障碍。乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase ,ALDH2）超家族是人体内重要的解毒酶，因其对内源性和外源性醛类物质强大的解毒作用而广泛受到关注。本文对糖尿病的发生机制与乙醛脱氢酶2在糖尿病过程中致肝脏损伤的作用进行综述，并为糖尿病及其并发症的预防与治疗提供新的思路。

关键词  乙醛脱氢酶2；氧化应激；糖尿病；综述

Advances in diabetes , liver injury andits contributing and protective factors

Zhang kaijian  Kong Gang  Li Longyuan

School of Clinical Medical , Bengbu Medical University

Abstract : Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia .Hyperglycemia is caused by defective insulin secretion or impacted biological function or both. Chronic hyperglycemia in diabetes may lead to chronic damage and dysfunction of various tissues.ALDH2 superfamily is an important detoxification enzyme in human body .It is widely concerned because of its strong detoxification of endogenous and exogenous aldehydes.This review deals with the pathogenesis of diabetes mellitus , and the effect of ALDH2 on hepatocyte injury . And provide new ideas for the prevention and treatment of diabetes and its complications.

Keyword: ALDH2, oxidative stress, diabetes, review

近年来，受年龄、环境、遗传、生活方式等多方面的影响，我国患有糖尿病的人群在国家总人口中所占的比例越来越大，2013年的WHO报告显示，全球共有3.47亿糖尿病患者^[1]；截止至2009年我国有4315万糖尿病患者^[2]。伴随着老龄化社会的到来，我国老年糖尿病的患病率已由2002年的6.80%上升到2010年的22.86%^[3]。糖尿病并发症涉及人体重要脏器，比如心脏、肾脏、肝脏等。由于肝脏代偿功能较强且早期肝脏损伤不明显等因素，糖尿病肝损伤不易引起人们的关注。研究发现，糖尿病引发的糖代谢紊乱容易导致高血糖症的发生，引起糖原在肝脏堆积并引发肝脏微血管病变，损伤肝功能^[4]。近年来研究发现，乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase ,ALDH2）与糖尿病 及其并发症如糖尿病导致的肝损伤等密切相关，本文综述了糖尿病对肝脏造成的并发症、氧化应激与糖尿病的关系、乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase ,ALDH2）在糖尿病致肝脏损伤中的作用。为糖尿病及其并发症的预防与治疗提供新的思路。

1 糖尿病的肝脏并发症

(1)肝糖原沉积:胞质及核内有糖原沉积,有时可见核糖原空泡。(2)肝细胞脂肪变性:肝细胞肿大,枯否氏细胞内充满脂滴,将细胞核推向一边形成大或小的空泡。脂肪变性呈局灶或弥漫性分布,如数个脂肪变性肝细胞破裂可融合成脂肪囊。脂肪气球样变性是一个重要特征,有时可形成脂肪性肉芽肿。(3)Malloyr小体形成:为肝细胞浆内圆形或不规则的玻璃样物质,为糖尿病肝脏特征性改变。(4)细胞浸润:小叶内和门管区呈混合性炎细胞浸润,有单核细胞浸润,而中性粒细胞浸润相对较轻。(5)间质纤维组织增生:主要是中央静脉周围纤维化,它也被认为是糖尿病肝病的特征性改变。肝纤维化的出现常提示病变进展和肝损害加重,是肝硬化的病理基础。(6)微血管病变:由于搪原染色(PAs)阳性物质沉积于内皮细胞而引起毛细血管异常增厚,伴内皮细胞增生、肿胀,微血管内皮细胞损害,血管渗漏等,从而增加了永久性神经损害、肾脏损害(肾病)、心脏病以及失明(视网膜病)等的危险性。(7)胆汁淤积:糖尿病肝病患者有不同程度的胆汁淤积,也有报道曲格列酮治疗糖尿病可引起严重淤胆性肝炎。(8)铁沉积:铁沉积于肝细胞及肝窦细胞内,且肝细胞铁沉积多在周边区,肝窦内沉积多分布于小叶区。TurlinB等研究了139例病人,描述了与胰岛素抵抗相关的肝脏铁超负荷(IR一IHO)的典型病理特征呈混合性铁沉积。肝窦内铁沉积比肝细胞内更明显。(9)脂肪坏死:严重糖尿病肝病可出现脂肪坏死,提示疾病预后差,各种程度及形式的脂肪坏死都可引起肝硬化,最终可导致死亡。^[5]

2 氧化应激与糖尿病

许多器官损害及肿瘤疾病与氧化压力引起的细胞损伤、致癌作用有着密切的联系。细胞内的活性氧(Reactive oxidative species, ROS)作为新陈代谢的产物在各类细胞中不断产生和清除,而且在不同的细胞中ROS的表达水平是不相同的,更为重要的是相对于肿瘤细胞,在其相对应的正常细胞中本底的ROS水平明显更低。ROS在多种生理和病理过程中扮演着重要的角色,并在许多信号途径中作为第二信使,比如AKT途径、线粒体介导的casepase凋亡途径、细胞周期蛋白调控抑制细胞增殖途径等等。ROS这种复杂的角色使其在生物代谢过程中必须受到严格的控制,任何细胞内ROS水平的改变,则很可能导致细胞内部活性的变化,然而涉及到的细胞内完整的信号途径仍然是不清楚的。^[6]

  氧化应激（Oxidative Stress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。经过对氧化应激氧化的探索发现，氧化应激亦可导致糖尿病，关于这个问题存在着以下的两个观点。其一：胰岛素抵抗源于氧化应激 高游离脂肪酸（FFA）刺激的后果是高活性反应分子活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）生成增多，从而启动了氧化应激机制（高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤）。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类，还可作为功能性分子信号，激活细胞内多种应激敏感信号通路，这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。其二：氧化应激损伤胰岛β细胞 β细胞也是氧化应激的重要靶 β 细胞内抗氧化酶水平较低，故对ROS较为敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞，促进β细胞凋亡，还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损，胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟，血糖波动加剧，因而难以控制餐后血糖的迅速上升，对细胞造成更为显著的损害。

3乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)在糖尿病肝损伤中的作用

对于线粒体的研究，是肝脏细胞研究过程中必不可少的环节。线粒体功能障碍是引起心肌缺血/再灌注损伤的重要因素，线粒体是缺血心肌再灌注时产生过量 ROS 的源泉，ROS通过过氧化修饰心肌的肌原纤维蛋白，导致心脏收缩功能的进行性减低和心脏不可逆损伤；在糖尿病合并心肌病和血管并发症时氧化应激更加突出。因此，增强线粒体对损伤的耐受性成为防治糖尿病并发症的重要策略。在对肝脏酶类的研究中、乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)发挥着重要作用。乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是醛脱氢酶的一种，负责催化乙醛氧化为乙酸的反应，肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇（酒的成分）氧化为乙醛，生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸。血清中ALDH活力是急性肝炎实质细胞损伤有诊断价值的指标。乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)更是线粒体内重要的醛类氧化酶，与生物氧化关系密切，可防止乙醛对膜的脂质过氧化，是机体内重要的保护因子之一^[7]。乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2) 广泛分布于肝脏、心脏、肺脏和脑等组织中。研究证实，氧化应激异常是糖尿病肝损伤发生慢性炎症和肝功能损伤的重要机制，糖尿病大鼠肝组织中由于过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低，不能及时清除氧自由基，引起肝细胞DNA 损伤的发生^［8］。大量研究显示，线粒体乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2) 具有抗氧化应激损伤的作用，但激动乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是否对糖尿病所致的肝脏损伤有保护作用至今报道较少。

4 小结

综上所述，糖尿病肝脏损伤与氧化应激密不可分，是糖尿病肝脏损伤中的促成因素；乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)与糖尿病及其肝脏损伤的发生发展密切相关。乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)可能通过调控氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬和线粒体功能，代谢清除毒物醛类物质等多种途径影响糖尿病及其肝脏并发症的发生发展^［9］,是糖尿病肝脏损伤中的保护因素。基于ALDH2在糖尿病及其肝脏并发症发生发展过程中的重要作用，乙醛脱氢酶2( aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)有望成为糖尿病防治的新靶点。

参考文献

[1]Altas D.International diabetes federation[J].Press Rwlease,2006;4

[2]International Diabetes Federation. Diabetes atlas[M].Fourth Edition . Brussels : International Diabetes Federation,2009:37

[3]Xu Y , Wang LM , He J ,et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-959

[4]胡天骄,姜振,张文友,李吉萍,刘墨祥.板蓝根水提物对糖尿病大鼠早期肝损伤的影响[J].中国现代应用药学,2017,34(2):196-199

[5] 杨硕,类金丽.糖尿病肝损伤研究进展[C]. 杭州：中华中医药学会第十三届内科肝胆病学术会议论文汇编，2008：218-222.

[6] 秦勇. 细胞内ROS水平改变对细胞活性及相关信号传导途径的影响[D].浙江大学,2012. 

[7]Higuchi S,Matsushita S,Masaki T,et al.Influence of genetic variations of ethanolmetabolizing enzymes on phenotypes of alcohol-related disorders [J] .Ann NY Acad Sci,2004,10(25):472-80

[8]张冠军，康品方，宗巧凤，于影，王芳芳，高琴。激动ALDH2对抗糖尿病大鼠肝脏损伤的机制探讨[J].中国药理学通报，20140,（10）:1414-1418.

[9]Liu Y ,Gao G ,Yang C , et al.Stability of miR426 in Urine and Its Potential as a Biomarker for Renal Endothelial Injury with Diabetic Nephropathy . Int J Endocrinol ,2014,2014:393109.