急性淋巴细胞白血病儿童并发门冬酰胺酶相关胰腺炎护理体会

林娟 林秀洁 陈荧 郑湧智*

福建医科大学附属协和医院小儿血液科，福建省血液病研究所，

福建省血液病学重点实验室，福建省血液医学中心

    【摘要】 目的 探讨儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）接受含培门冬酶（PEG-ASP）联合化疗方案，发生门冬酰胺酶相关胰腺炎（AAP）的临床观察和护理。方法  2012年1月至2018年2月我科共收治617例初诊ALL患儿，采用CCLG-ALL 2008方案化疗（以PEG-Asp替代左旋门冬酰胺酶），其中有31例发生AAP。31例AAP患儿中，19例轻症（MAP），7例中度重症（MSAP），5例重症（SAP），按照严重程度分级以及并发症情况，采取针对性护理措施。结果 ALL儿童接受包含PEG-ASP的联合方案化疗，AAP发生率为5.02%（31/617），PEG-ASP中位累积剂量为5000（1186-22500）IU/m²，距离末次PEG-ASP化疗的中位时间为12（1-23）天。按AAP的严重程度分级，予严密的病情观察、严格的饮食控制及营养支持、早期液体复苏、奥美拉唑制酸、生长抑素抑制胰酶分泌、乌司他丁抑制胰酶活性、胰岛素控制血糖、抗感染、输注血制品、维持水电解质平衡、镇痛及芒硝外敷等治疗及护理措施，26例治愈，4例死亡，1例放弃。结论  PEG-ASP可诱发AAP，化疗期间需注意观察临床症状及监测血淀粉酶；一旦发生AAP后，应严密监测病情，及时采取有效的护理措施，以提高救治成功率。

【关键词】  门冬酰胺酶相关胰腺炎；护理；白血病，淋巴细胞，急性；儿童

基金项目：福建省血液医学中心建设项目[闽政办(2017)4号]

Nursing Experience of Asparaginase-associated Pancreatitis in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia

Lin Juan, Lin Xiujie, Chen Ying, Zheng Yongzhi

Department of Pediatric Hematology, Fujian Institute of Hematology, Fujian Provincial Key Laboratory, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou 350001, China

Corresponding Author: Zheng Yongzhi, E-mail: brandy850728@163.com

【Abstract】  Objective  To investigate the clinical observation and nursing of asparaginase-associated pancreatitis (AAP) in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods  From January 2012 to February 2018, a total of 617 children with newly diagnosed ALL were treated with CCLG-ALL 2008 regimen (with PEG-Asp instead of L-asparaginase), and 31 of them developed AAP. Of the 31 children with AAP, 19 were mild AP(MAP), 7 were moderately severe AP(MSAP), and 5 were severe AP(SAP). Targeted care was taken according to severity and complications. Results  Children with ALL received combined regimen chemotherapy with PEG-ASP, the incidence of AAP was 5.02% (31/617), and the cumulative dose of PEG-ASP was 5000 (1186-22500) IU/m², the median time was 12 (1-23) days from the last PEG-ASP chemotherapy. The patients with AAP received  treatment and nursing including: Strict condition monitoring, strict diet control and nutritional support, early fluid resuscitation, omeprazole acid, somatostatin inhibit pancreatic enzyme secretion, ulinastatin inhibit pancreatic enzyme activity, insulin control blood sugar, analgesia, mirabilite external treatment, and anti-infective treatment. 26 cases were cured, 4 cases died, and 1 case was abandoned. Conclusion  PEG-ASP can induce AAP. During chemotherapy, it is necessary to observe clinical symptoms and monitor blood amylase. Once AAP occurs, the condition should be closely monitored and effective nursing measures should be taken in time to improve the success rate of treatment.

【Key words】 Asparaginase-associated pancreatitis；Nursing Care； Leukemia,lymphoid,acute；Child

    培门冬酶（polyethylene glycol conjugated asparaginase, PEG-ASP），具有与左旋门冬酰胺酶相似的疗效，但却极大降低了过敏风险，使得其在国内外成为了治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）的一线治疗方案^[1]。然而门冬酰胺酶相关胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis, AAP）仍是PEG-ASP不可避免的严重不良反应之一，有致死可能，且可能影响后续化疗，增加复发率，因此是不可忽视的^[2]。AAP因有ALL基础病，且常有中性粒细胞缺乏、重症感染及凝血功能异常等多种并发症，其护理具有特殊性，而国内对培门冬酶所致AAP护理的报道仍较少。笔者通过总结2012年1月至2018年2月福建医科大学附属协和医院小儿血液科收治的31例AAP患儿的护理经验，以期提高对APP护理的认识。

一、资料与方法

（一） 一般资料： 2012年1月至2018年2月，福建医科大学附属协和医院小儿血液科共收治617例初诊ALL患儿，采用CCLG-ALL 2008方案化疗，以PEG-Asp替代L-Asp（1次PEG-Asp等效于4次L-Asp）。参照国际儿童AAP诊断标准^[3]，在接受门冬酰胺酶治疗后出现下列临床表现和辅助检查结果：1.出现胰腺炎症状、体征；2.血淀粉酶和（或）脂肪酶达到正常高限3倍以上；3.影像学检查显示胰腺炎表现；满足以上3条标准中的2条及以上可诊断AAP。共有31例患儿符合AAP诊断标准，AAP发生率为5.02%（31/617）。31例AAP患儿中，男22例，女9例，中位年龄4（1～14）岁；ALL危险度分层：10例为低危组（LR），12例为中危组（IR），9例为高危组（HR）；19例发生于诱导化疗阶段，12例发生于强化化疗阶段，PEG-ASP中位累积剂量为5000（1186-22500）IU/m²，距离末次PEG-ASP化疗的中位时间为12（1-23）天。

（二）PEG-ASP给药方法及护理常规：PEG-ASP用于联合化疗用药前检查肝肾功能，肝功能小于正常高限10倍，可应用培门冬酶化疗；使用前不做皮试，不应用抗过敏药，每2周用药1次，每次剂量为2500IU/m²；方法：单侧或双侧臀部肌内注射，在单一部位注射剂量不超过1500 IU/m²；健康教育：低脂、低蛋白、高维生素、易消化的软质饮食于用药前3天开始到用完药后14天止，之后逐渐恢复正常饮食，对控制饮食的重要性进行单独的健康教育。给药后观察4 h，以防止超敏反应发生。化疗时同时予以预防保肝治疗。治疗后，每周1次监测肝肾功能、血糖、血淀粉酶、凝血功能。

（三）AAP的观察及护理：根据最新的急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）分类标准^[4]，将AAP分为轻症（mild acute pancreatitis, MAP）、中度重症（moderately severe acute pancreatitis, MSAP）和重症（severe acute pancreatitis, SAP）。31例AAP患儿中，19例轻症（MAP），7例中度重症（MSAP），5例重症（SAP），按照严重程度分级以及并发症情况，采取针对性护理措施。

1. 病情观察：（1）严密观察生命体征：①对存在中性粒细胞缺乏的患儿，一旦出现发热，往往提示重症感染，需及时报告医生，采集血培养，进行抗感染治疗；②MSAP及SAP，尤其需要注意血压、心率及血氧饱和度的变化，血压过低，往往提示血容量不足，若同时出现精神萎靡、心率快（不能用发热、贫血解释），则可能为休克前兆，需立即报告医生，备好抢救物品；呼吸急促及低氧血症，则可能为合并重症肺炎或急性呼吸窘迫综合征可能，需立即报告医生，备好氧气、插管、呼吸机等抢救设备。（2）监测血糖、血钙、血淀粉酶、血气分析、肝肾功能、电解质等变化，记录24小时出入量，在早期液体复苏时，有条件可行中心静脉测压。（3）观察并记录腹痛的程度、性质，呕吐物的性状、量以及测量腹围的变化。（4）观察并记录胃肠减压管、腹腔穿刺引流管、尿管引流液体的颜色、形状及量。

2. 饮食管理及营养支持：（1）一旦诊断AAP，必须马上禁食，床头用“禁食”卡片标识；告知家长禁食的重要性，禁食期间督促家长清理床头柜的食物，告知家长不要在患儿面前进食，细心看护，防止患儿偷吃食物（或者在患儿哭吵“胁迫”下，家里老人偷给食物）。（2）营养支持：①MAP患儿，禁食时间较短，可不进行肠内或肠外营养，当腹痛、腹胀症状消失并肠鸣音恢复后，可开始进食少量低脂、低糖流质饮食，根据症状及血淀粉酶监测情况，逐渐恢复饮食。②MSAP及SAP患儿可先予肠外营养：采用低热量、高氮营养配方，配方为10%葡萄糖、20%脂肪乳及小儿复方氨基酸为基础，加入电解质、水溶性维生素、微量元素及脂溶性维生素等，用三升袋配置，通过中心静脉导管，每日至少维持16h以上均速滴入。早期肠内营养科维持肠粘膜的结构和功能，还能促进肠道运动功能的恢复，改善肠道和全身的免疫功能，因此待胃肠动力能够耐受，需及早实施肠内营养^[5]：肠内营养液的输注遵循渗透压从低到高、容量从少到多喝速度从慢到快的原则；鼻饲时患儿取坐位、半坐位或床头抬高30度的仰卧位，鼻饲结束后维持此体位30min以防反流；肠内营养液长时间匀速滴入时用加温棒加温（温度在35-37℃）；期间若出现腹痛、恶心等反应，减缓输注速度，必要时可暂停。

3. 早期液体复苏：MSAP及SAP一旦诊断应立即开始控制性液体复苏，主要分为快速扩容和调整体内液体分布2个阶段，必要时可使用血管活性药物^[6]。输液种类包括胶体等渗晶体液，等渗晶体液首选平衡液，次选0.9%氯化钠；胶体首选人血白蛋白；扩容时要注意晶体和胶体的比例，补液速度一般5-10ml/kg.h，特殊情况下，可达到12ml/kg.h；液体复苏的模板为患者平均动脉压65-85mmHg，心率小于120次/min，血乳酸显著下降，尿量1 ml/kg.h，HCT下降到30%-35%（满足2项以上）；当液体复苏过来或组织间隙水肿时，可适当提高胶体输注比例，加用利尿剂，必要时可加用血管活性药物^[7]。

4. 用药护理：（1）生长抑素：可抑制胰酶分泌；药物现配现用，选择合适输液泵，按医嘱予24h持续泵入，泵速为3.5μg/(kg.h)。（2）乌司他丁：可抑制胰酶活性；用5%葡萄糖配置，可和其他液体同一路静滴。（3）奥美拉唑：可有效抑制胃酸分泌，按剂量用0.9%氯化钠配置，配置后需在4h内静滴。（4）胰岛素：高血糖并酮症酸中毒时，可予胰岛素0.02-0.1U/(kg.h) 静脉泵入；需密切监测血糖，避免低血糖，在酮症酸中毒纠正后，可改为皮下注射；肠外营养时，静脉葡萄糖+相应抵消量胰岛素（4-6g:1U）；对后遗有药物性糖尿病，需长期应用胰岛素控制血糖患儿，可植入胰岛素泵，小儿内分泌科长期随访。（5）抗生素：中性粒细胞减少伴发热时，抗生素的应用遵循“降阶梯”策略，需广覆盖，特别需要针对革兰阴性菌和厌氧菌、脂溶性强的抗菌药物^[7]。常选用碳青霉烯类抗生素，有时联合万古霉素及抗真菌药物，由于禁食期间，静脉输液量及药品种类多，需做好输液规划，抗生素尽量按要求频次输入，注意药物之间可能的相互反应，必要时输注前后用生理盐水冲管。（6）血制品：AAP患儿常合并低纤维蛋白原血症、严重贫血及血小板低下等，需输注人纤维蛋白原、悬浮红细胞及单采血小板，需严格核对血型等病人信息，输注血制品期间密切观察有无过敏等不良反应。

5. 鼻空肠管护理：经鼻空肠管实施肠内营养科避免头相、胃相和十二指肠对胰腺外分泌的刺激，有利于胰腺功能恢复；需要保证鼻空肠管在位和通畅，对不合作患儿，尤其婴幼儿，需告知家属在患儿翻身、活动时妥善固定，可将谨防发生非正常滑脱。鼻空肠管经鼻插入，因此需做好口腔及鼻腔护理，用生理盐水清洁口腔及鼻腔2次/d。对长期带管患儿，出院前需指导家长如何注入米汤、药物，并定时用温开水冲洗管道以免堵管，每天更换营养输注管。

6. 疼痛护理：重视患儿的疼痛主诉，采用Wong-Baker面部表情进行疼痛评估；疼痛时采取屈膝体位；通过讲故事、听歌、看动画片、玩游戏等方法转移注意力；用地佐辛持续泵入镇痛，也可选用盐酸哌替啶、吗啡等药物镇痛，但镇痛可能掩盖真实病情，需注意观察腹部症状、体征变化。

7. 引流管护理：有3例患儿合并大量腹水，予置入双腔中心静脉导管，外接引流袋，严密监测并记录引流液的性质、颜色、量，保持引流通畅。

8. 芒硝热敷带的应用：芒硝热敷袋可促进急性胰腺炎患者的肠道功能恢复，降低腹腔内高压的发生率^[8]；故所有患儿在发病1周内均予芒硝热敷袋外敷，芒硝变硬后即更换，持续至腹水吸收。

9. 培门冬酶的再应用：（1）再应用PEG-ASP指征^[3]：对胰腺炎症状持续＜72h，血淀粉酶在72h内下降至正常高限3倍以下，且无假性囊肿、出血、坏死的MAP，在充分告知家属风险，征得家属同意后可再次使用培门冬酶。（2）再应用PEG-ASP的注意事项：更严格的饮食控制，更密切的观察腹部症状、体征，每周至少2次监测血淀粉酶、脂肪酶。

二、结果

（一）急性期并发症发生情况：1. 低纤维蛋白原血症发生率为87.1%，其中12例MSAP及SAP患儿均存在低纤维蛋白原血症；2. 电解质紊乱发生率为80.6%，主要为低钾、低钠及低钙血症；3. 骨髓抑制发生率为80.6%，其中中性粒细胞计数＜0.5×10⁹/L、血红蛋白＜60g/L及血小板计数低于20×10⁹/L的发生率分别为80.6%，64.5%及61.29%；4. 感染并发症发生率为67.7%，主要包括肺部感染、血流感染及肠道感染；5. 血糖异常：高血糖发生率为32.3%，低血糖发生率为25.8%。6. 大量腹水：有4例患儿因大量腹水，腹腔穿刺引流出大量血性腹水（淀粉酶活性明显升高）；7. 其他并发症包括：低蛋白血症（15/31）、肝功能异常（7/31）、酮症酸中毒（1/31）及鼻空肠管肠内营养相关胃肠道反应（7/9）等。

（二）疗效及后期随访：19例MAP患儿经短期禁食、抑制胰酶、制酸等治疗后，均痊愈，其中有12例患儿再次使用PEG-APS化疗，1例再次发生AAP，仍为MAP，治疗后好转；有3例在后期化疗中放弃，失访。7例MSAP患儿，经禁食、留置鼻空肠管肠内营养、抑制胰酶、制酸及抗感染等治疗后，6例痊愈，目前仍无病存活，1例治疗中途放弃治疗，失访。5例SAP患儿，1例治愈，但后遗假性囊肿、药物性糖尿病，目前植入胰岛素泵，血糖控制良好，生长发育正常；4例死亡：1例治疗后形成假性囊肿，家属未按医嘱控制饮食，5个月后AAP复发，死于重症感染；1例因合并严重感染，死亡；1例因胰腺假性囊肿破裂，腹腔大出血，家属拒绝手术治疗，放弃治疗死亡；1例在AAP早期未及时就诊，休克无法逆转而死亡。

三、讨论

    AAP为应用门冬酰胺酶所诱发的急性胰腺炎，与门冬酰胺酶的来源、剂型、剂量及给药方法无明显相关；应用PEG-ASP诱发AAP的发生率为0.4%～2%，在其联合化疗中可达10%左右^{[1, 9]}。目前AAP的发生机制不明，尚无有效的预测措施^[3]，但我国学者认为应用PEG-ASP期间低脂饮食对预防AAP可能有帮助，而严密观察患儿的临床症状（主要为腹痛、腹胀及呕吐等症状）及监测血淀粉酶，有利于早期发现AAP^[1]。一旦发生AAP，应根据AAP的临床严重程度分级（MAP、MSAP及SAP）以及病程分期进行针对性治疗及护理：（1）急性期：①密切监测生命征、血糖、记出入量；②纠正休克：监测中心静脉压，早期控制性液体复苏，保护心、肺、肾等脏器功能；③短期禁食，胃肠减压，肠功能恢复后尽早鼻空肠管肠内营养；④合并血性腹水，需及时行腹腔穿刺引流；⑤并发症处理：患儿因同时存在血流感染、肺部感染、药物性糖尿病、酮症酸中毒、凝血功能异常、中性粒细胞缺乏，故治疗上需兼顾抗感染、控制血糖、维持水电解质及酸碱平衡、输血及促粒细胞生成等支持治疗；（2）恢复期：患儿胰腺功能严重受损，需长期随访，观察患儿内外分泌功能及生长发育受影响情况。 

    总之，PEG-ASP可诱发AAP，化疗期间需注意观察临床症状及监测血淀粉酶；一旦发生AAP后，应严密监测病情，及时采取有效的护理措施，以提高救治成功率。

参考文献

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