中药成份大黄酸的作用进展

郭冶   刘东璞

摘要：陶弘景有云：“将军之号，当取其骏快”。中药大黄最早作为泻下药，大黄酸作为大黄的主要有效成分之一，随着现代药理学研究的不断进展，发现大黄酸具有多种功能，主要包括抗氧化应激与细胞凋亡，抗炎症，抗纤维化，抗癌及调节糖脂代谢等作用，其临床益处可能增强更多的潜在机制，我们希望大黄酸可以延缓疾病的进展，并治愈它们。

关键词：大黄酸，作用，大黄

大黄酸 (rhein，4,5-二羟基-2-羧基蒽醌)主要分布在蓼科植物中，为中药大黄^[1]中最重要的有效成分之一，也存在何首乌、虎杖、芦荟等中药里^[2]，是代表性的单蒽核类物质，也是人口服大黄后唯一被吸收入血的蒽醌类化合物^[3][4]。随着现代药理学研究的不断进展，发现大黄酸具有抗氧化应激与细胞凋亡，抗炎症，抗纤维化，抗癌及调节糖脂代谢等作用^[5]，现就其作用在国内外的研究现状做一综述。

1  大黄酸抗氧化应激与细胞凋亡

大黄酸最早用于炎症性胃肠疾病。罗志毅等人经体外模型验证，大黄中主要成分清除超氧阴离子自由基的能力为：大黄酸＞大黄酚＞大黄素＞大黄素甲醚＞芦荟大黄素,从而验证大黄酸抗氧化应激作用^[6]。Mao 等人发现大黄酸能够通过肾小管上皮细胞（HK-2细胞）中的活性氧（ROS）依赖性线粒体途径诱导细胞凋亡，通过线粒体解偶联蛋白2（UCP2）抑制促氧化应激并加剧其诱导的HK-2细胞凋亡^[7]。

2  大黄酸抗炎症

Ge 等人通过转基因斑马鱼分别从体内外进行研究，发现大黄酸抑制NF-κB和NALP3炎性体的表达来减轻溃疡性结肠炎的炎症反应^[8]。Tsang等人在雨蛙红诱导的慢性胰腺炎（CP）小鼠模型中，经大黄酸干预，可有效减少炎症组织水肿和自由基生成，从而减轻胰腺星状细胞的活化，改善模型小鼠的慢性胰腺炎^[9]。

3  大黄酸抗纤维化

大黄酸作为一种天然自噬调节因子，可通过调节AMPK / mTOR信号途径有效抑制肾小管细胞的自噬活性^[10]，通过TGF-β/ Smad和Wnt /β-catenin信号通路，显著降低了肾细胞中TGF-β引起的Klotho启动子转录，从而起到抗肾纤维化作用^[11]。郭美姿等人通过四氯化碳造模大鼠肝纤维化进一步检测TGF-β1和a-SMA的表达，给予大黄酸大、小剂量，从大黄酸抗炎、抗氧化及抑制肝星状细胞的活化，抑制TGF-β1作用等可能相关角度考虑，从而验证大黄酸抗肝纤维化作用^[12]。屈艳等人通过大黄酸抑制miR-21及干预TGF-β1/ Smad7通路的研究，证实其抗肺纤维化作用^[13]。

4  大黄酸抗癌

大黄酸作为天然中药成份，通过抑制多种信号转导途径，在体内外实验中表现出抗癌作用，很可能是一种潜在的抗癌药物^[14]。Tsang等人发现SHH/GLI1信号传导是TGF-β依赖性纤维发生过程中NF-κB的转录靶标，是因为调节胰腺星状细胞活化和细胞外基质产生的中心信号级联反应。大黄酸干预大鼠胰腺星状细胞，人胰腺导管腺癌细胞和人结肠癌细胞，显着抑制了各种纤维化和致瘤介质的mRNA和蛋白表达水平。大黄酸干预体外抑制TGF-β诱导的纤维化和致瘤介质（如Acta2，Col I-α1，MMP2，MMP9和CDH2）诱导的瘤癌，结果显示大黄酸在哺乳动物星状细胞和癌细胞中的抗纤维化和抗肿瘤作用^[15]。大黄酸抑制肿瘤移植瘤中β-连环蛋白的表达，并阻滞肝癌细胞系HepG2和宫颈癌细胞系Hela细胞^[16]，直接靶向脯氨酰异构酶Pin1和c-Jun之间的相互串扰，从而表现出抑制Pin1的肿瘤促进活性^[17]。大黄酸导致细胞周期阻滞，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导细胞凋亡，胞内酸性小炮诱导细胞自噬，ERK抑制介导细胞分化，通过检测形态学特征及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达的变化验证了大黄酸对大鼠F98胶质瘤细胞的抗瘤癌特性^[18]。

5  大黄酸调节糖脂代谢

大黄酸调节糖脂代谢却有作用^[3][4]，增加2型糖尿病大鼠肾组织沉默接合型信息调节因子2同源蛋白1（SIRT1）mRNA及蛋白的表达，改善胰岛素抵抗和血脂紊乱，对糖尿病肾病大鼠的肾脏起保护作用^[19]，改善了慢性高脂饮食肥胖小鼠的识别记忆障碍^[20]，通过抑制高血糖^[21]、高脂血症等与多种分子靶标相互作用，从而改善糖尿病肾病病理进展^{[22] [23]}。

大黄酸除了具有上述作用外，其免疫毒性作用于正常胚胎，从而损伤胎儿正常发育的风险^[24]。总之，大黄酸有延缓疾病进展的优点，也存在不足，我们渴望在未完全进入临床前做大量动物及细胞实验，进而做出正确的判定，为今后在临床中的应用打好提前战。

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