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脑出血早期血肿扩大危险因素的研究进展
时越 王德生 张欣
摘要：脑出血是一种致命性卒中，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点。早期血肿扩大是其不良预后的重要危险因素，预防早期血肿扩大成为近年来研究的热点。目前已经确认一系列脑出血血肿扩大的危险因素，我们总结了最新进展，并将其分为四类:临床特征（意识障碍的严重程度；血压；血糖），实验室参数 （凝血、及其他炎症相关因子）、影像学（CTA征象）和预测评分量表 （9点或24点临床预测算法、PREADICT A/B、HEAVEN评分、NAG评分及BAT评分）。我们讨论了这些预测因子的作用及发展前景。
关键词： 脑出血；血肿扩大；
Abstract：Cerebral hemorrhage is a fatal stroke with high morbidity, mortality and disability. Early hematoma enlargement is an important risk factor for poor prognosis. Prevention of early hematoma enlargement has become a hot topic in recent years. At present, a series of risk factors for enlargement of cerebral hemorrhage and hematoma have been identified. Blood pressure; Blood glucose), laboratory parameters (coagulation, and other inflammation-related factors), imaging (CTA signs) and predictive rating scale (9-point or 24-point clinical prediction algorithm, PREADICT A/B, HEAVEN score, NAG score and BAT score).We discuss the role and development prospect of these predictors.
Keywords: cerebral hemorrhage; Hematoma enlargement;
脑出血（Intracerebral Hemorrhage ICH）是一种致命性的卒中，约占所有卒中的10% - 30%，其发病率和死亡率均高于缺血性卒中。血肿扩大（Hematoma Expansion HE）是近1/3的ICH患者在入院后24-48小时内发生早期神经系统恶化和长期临床结局不良的重要危险因素之一[1,2]。HE一般发生在发病初始6小时以内，尤其是发病2-3h以内。血肿体积每增加10%，死亡风险比就会增加5%。绝对体积每增加1ml，临床结局产生生活依赖的几率就会增加7%[3]。因此探讨ICH早期血肿扩大的危险因素及治疗对临床实践有着重要的意义。
一、血肿扩大的定义及判断标准
血肿扩大（HE）的定义在不同的文献中有所不同，有的将HE定义为血肿相对体积增加40％或从基线CT到随访CT的绝对体积增加12.6mL[4]，有的则定义为相对体积增加33％[5]，或相对体积增加50％，绝对增加2mL[6]。目前国内外常用的判断标准为血肿体积与基线相比相对体积增加（> 33％）或绝对体积变化（> 12.5 mL），并应用于大型临床试验[7,8]。
二、临床特征
1、血糖
高血糖和糖尿病是缺血性卒中的危险因素，而脑出血后高血糖与急性应激和氧化应激水平升高有关[9]。此外，已经有研究表明，高血糖可以下调脑内水通道蛋白-4（AQP-4）的表达，来进一步增加血管源性的水肿，导致血脑屏障破坏加重[10]。在动物模型中的研究结果也表明，高血糖可加速血脑屏障损伤，损害出血部位及邻近血管的完整性，最终促进持续出血，从而导致脑水肿和血肿扩大，造成脑出血患者的预后不良[11,12]。有研究证实，脑出血患者入院后24小时之内，血糖＞7.15mmol/L的患者血肿扩大的风险是血糖＜7.15mmol/L患者的三倍。混合征（Blend Sign）是由影像学家首次定义，将其作为活动性出血的征象，近来被应用于早期血肿扩大的预测[13]。岛征是早期血肿扩大的一种新的影像学预测指标[14]。最近有文献报道高血糖能够很好的预测脑出血患者的混合征 （截止值7.96，灵敏度83.33%，特异度70.55%，阳性预测值25.9，阴性预测值97.2，AUC 0.819， p<0.001）和岛征（截止值8.77，灵敏度71.87%，特异度86.45%，阳性预测值52.3，阴性预测值93.7，AUC 0.822， p<0.001） [13,14],但机制尚不明确。综上所述，高血糖与脑出血血肿扩大的相关性已经证实，但我们仍需进一步的研究来了解高血糖与脑出血患者死亡风险之间联系的机制。
2、血压
脑出血的血压情况一直是病理生理学和治疗研究的热点，既往研究表明，初始收缩压（Systolic Blood Pressure SBP）≥200mmHg可以作为血肿扩大、血肿周围水肿形成和ICH患者高死亡率的预测指标[15]。Luna等[16]通过一项观察性研究证明了SBP＞180mmHg负荷（定义为24小时以内SBP监测值超过180mmHg的百分比）是脑出血血肿扩张的独立预测因子。同样的在另一项观察性研究中，Sakamoto等[17]基于对211名SBP＞180mmHg急性幕上出血的患者的观察性研究，发现24小时以内平均收缩压每增加10mmHg，血肿扩张的比率就增加1.8倍，24小时平均收缩压小于130mmHg的患者血肿扩张的比率为6.1%，而收缩压大于145mmHg的患者则为26%。
除了血压的绝对值，血压的变异性（Blood Pressure Variability BPV）通过破坏脑血流量自动调节系统，成为脑出血患者血肿扩大、水肿加剧、以及不良预后的关键因素[18]。研究表明，BPV可单独导致脑出血患者病情的恶化，时间主要集中在6-48小时 [18,19]。早期BPV导致不良临床结局的机制可能如下：在出血活动期，血压反复突然升高和波动可能增加动脉出血和血肿扩大。与此相反，反复发作的突然血压下降可促进远端穿动脉区血肿周围缺血和缺血[19,20]。活动性出血后，BPV过大可通过脑血流的更大波动导致受损脑自动调节区细胞进一步死亡，血压波动可能直接影响血流和脑灌注，从而放大血肿周围继发性脑损伤[21]。因此脑出血患者在抗压治疗的同时，保证血压的稳定性可提高临床疗效，但BPV与HE的关系仍需大量的试验进一步证明。
三、实验室参数
血肿扩大所涉及的实验室参数主要集中在凝血状态在可考虑其机制及检测方法上越来越多分揭示其与脑出血血肿扩大的相关性。
1、凝血状态
凝血状态的改变会增加自发性脑出血后血管周围出血的风险，这种影响将持续超过24小时，这可能会导致血肿体积的增加。低水平的纤维蛋白原（Fibrinogen）、高水平的D-二聚体（D-Dimer）与国际标准化比值（INR）＞1.5是HE的预测因子。纤维蛋白原在原发性和继发性凝血中都发挥着至关重要的作用，D-DP作为纤维蛋白周转的标记物，反映了凝血和纤溶途径的紊乱，INR越高，凝血酶原时间越长，凝血功能越差[8,22]。几项回顾性的研究发现既往应用抗血小板药物与HE和临床结局呈现负相关[24-25]，一项对251例患者的回顾性分析表明，抗血小板治疗是血肿扩大，突发死亡的独立预测因子[25] 。研究表明，维生素K拮抗剂的使用和高风险的HE和不良的临床结果相关[24-25]。一项纳入了90名患者的前瞻性、观察性研究表明，在血肿扩大组，XIII因子的活化水平增加，而血肿未扩大组的XIII因子的活化水平下降，因此XIII因子可以作为预测HE的标志物[26]。血清游离钙离子作为凝血因子，是凝血级联反应的重要辅助因子，在凝血酶原到凝血酶的转化过程中起着重要作用[27]。在以前的研究中已经发现低钙血症和凝固时间延长的关系。Morotti等[28]表明低钙血症与ICH患者凝血功能障碍和血肿增大有关。在缺血性卒中患者，低血清钙的发生率为24-26%，在ICH患者中为10-14%[28,29]。入院时血清Ca++与缺血性卒中和出血性卒中预后相关。入院时血清Ca++越高，卒中严重程度越低，脑梗死体积越小，功能预后越好。在急性ICH患者中入院时血清Ca++水平与出院后3个月预后良好相关[30]。低血清Ca++伴有较大的血肿体积，ICH的预后更差[28,29]。井上等[29]在一项前瞻性研究中发现较高的Ca++水平与血肿扩大风险降低相关，可能是由于较低血清Ca++水平导致凝血级联降低、血压升高和血小板功能障碍。Yi-Bin Zhang等[28]发现血清游离钙离子水平低于1.12 mmol/L与早期HE的风险相关，低血钙水平可能导致缺血区血管持续收缩，进而使局部血压生高，引起血肿生长，但低钙血症预测脑出血血肿扩大的机制仍不明确，仍有待进一步实验验证。
四、影像学
CT血管造影（CTA）是一种快速无创的ICH患者检查方法，已被证明对鉴别动脉瘤和其他血管病变是很有效的检查方法，近年来ICH患者应用CTA征象来判断脑出血血肿扩大也成为研究的热点。Wada等[30]在2007年首次报道了点征。点征是CTA成像上血肿内1-2mm的增强信号。点征在预测血肿扩大时敏感性、特异性、阳性及阴性预测值分别为51%、85%、61%。敏感性过低，这是限制其应用很重要的一个因素。Orito等[31]于2016年提出了CTA渗漏征。渗漏征是通过对脑出血患者性CTA扫描后，五分钟后再次进行扫描，得到（动脉期和延迟期），设定直径为10mm的感兴趣区，设定直径为10mm的感兴趣区，（ROI），计算器CT值，延迟ROI内CT值较CTA期增加＞10%的现象定义为渗漏征。在预测血肿扩大时灵敏度为93.3%，95%可信区间0.757-0.988，特异性为88.8%，HE的95%的置信区间为0.815-0.912然而渗漏征的局限性在于患者检查等待时间长，对于昏迷的患者来说危险性更大，而且两次CTA扫描，辐射暴露更大，这可能是限制其应用的重要因素。宝石光谱成像（GSI）是一种很有前途的扫描方式，可以通过单色成像，直接将碘剂从血液中分离出来，反映碘的浓度（IC）。碘征阳性定义为宝石光谱成像下，血肿中的高信号，此处碘剂的浓度大于>7.82 （100μg/mL）[32]。Fanfu[32]等进行了一项前瞻性研究，共纳入了91名ICH患者，91名自发性脑出血患者进行CTA成像，结果显示碘征可独立预测HE（优势比，53.67，95%置信区间，11.88-242.42；P＜0.001），其预测脑出血血肿扩大的灵敏度（91.5%），阴性预测值 （89.7%）准确度（85.7%）均高于点征灵敏度（63.8%），阴性预测值 （69.9%）准确度（75.8%）。碘征可能成为未来预测脑出血血肿扩大早期重要的预测因子，更好的指导临床。
五、临床评分
如前所述，造成ICH患者早期血肿扩大的因素不是单一的，那么如何更综合的分析预测患者HE的发生风险就成为了当前研究的另一热点。近年来，关于ICH血肿扩大的评分量表的研究得到了很大的进展。
九分预测评分表（表1）建立在四个公认的脑出血血肿扩大的预测因素上:华法林的使用、首次CT基线血肿体积、首次行头CT的时间、CTA点征。得分为9分的患者中有80%会出现HE，而得分为0分的患者中仅有5.7%会出现HE。在评估住院期间及三个月的死亡率时，评分也具有良好的预测功能[33]。
BRAIN-24分预测法（表1）将血肿扩大的定义为24小时内血肿绝对体积增加> 6毫升。该评分方法包括五个因素:基线血肿体积，反复的脑出血，既往是否应用华法林抗凝治疗，是否伴有脑室出血和首次CT扫描的时间。0分的患者血肿扩大率为3.4%，而得分为24分的患者为85.8% 。值得注意的是，虽然基线上CTA点征并不包括在内，24点预测评分显示出良好的辨别和校准能力（c统计，0.73），与9分评分法相当（发展队列为0.72，验证队列为0.77）。该评分法迄今为止对血肿扩大的预测最为可靠[34]。
由于GCS和NIHSS在临床上经常作为患者的基线资料而收集，并且也被识别为HE预测因子[35]，因此它们被纳入两个新的HE预测因子中分别PREDICT A and B。两项预测评分包括GCS或NIHSS、华法林或INR>1.5、斑点征和从症状开始到基线CT的时间。与9分和24分得分相比，两者预测得分均显示HE> 6mL的AUC较9分和24分得分高。（PREDICT A 0.78；95%置信区间，0.73-0.84； PREDICT B 0.77；95%置信区间，0.72-0.83；九分评分法0.71；95%置信区间，0.65-0.77；24评分法为0.76；95%可信区间0.70-0.82）[36]。
Makiko Miyahara等[37]开发了一个新的预测脑出血神经功能恶化及血肿扩大的评分HEAVN评分（如表1）。这是基于一项回顾性队列分析得出的评分，在这项研究中纳入了622例患者，其中457例患者纳入发展队列，165例纳入验证队列，主要结果是血肿扩大。次要结果是发病14天后的神经功能恶化，经过多因素回归分析显示血肿扩大或神经功能恶化的预测因子为血肿异质性（Heterogeneity ）、周围水肿（Peripheral edema）、抗凝剂的使用（Anticoagulant use ）、CT初始血肿体积（Volume >30 mL）、在不同的血肿密度之间有明显分界，不论这个分界是水平的还是弯曲的（ Niveau ）。通过分析发现得分≥3分的患者与得分＜3分的患者有更容易出现血肿扩张。这个评分的优势在于不仅能预测血肿扩大，对神经功能恶化也有强有力的预测功能。
日本 Kenichi Sakutt 等[38]将量表简化，更加侧重于入院时的临床指标。提出了NAG量表，在纳入的112名患者中，显示随着NAG量表评分的增加，HE患者的比例增加。得分为0分，HE患者的比例为4%，得分为1分的HE患者为25%，得分为2分的患者HE的比例为60%，而得分为3分的患者HE比例为100%，NAG评分显示出对HE相当有效的预测作用，NAG评分为2或3的患者HE比率为63%，大于等于一分HE的比例为39%。NAG量表操作简单，适用于临床环境，可有医生或者护士快速计算。
Andrea Morotti等[39]提出了一个结合NCCT无需进行CTA的五分预测法BAT评分法，该评分显示的最佳分界点为3分，患者BAT评分大于等于三分HE风险较高，总共有17.7%的受试者BAT评分≥3，对HE预测的敏感性为0.5，特异性为0.89，准确性为0.82.与之前发表的评分相比，这个评分共更容易应用，几乎对所有的ICH患者基线NCCT扫描快速评估。在这个评分中血肿异质性是HE的最强预测因子。
量表的发展为临床工作提供了更快速预测ICH患者血肿扩大的风险，然而为了准确地对患者进行分层以进行当前的治疗干预，需要对上述预测评分系统进行进一步的独立验证和修改。
表1：脑出血早期血肿扩大预测评分量
|
9分评分法 |
24分（BRAIN）评分法 |
预测评分A |
预测评分B |
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|
因素 |
得分 |
因素 |
得分 |
因素 |
得分 |
因素 |
得分 |
|
基线血肿体积/mL |
|
基线血肿体积mL |
|
GCS |
|
NIHSS评分 |
|
|
<30 |
0 |
≤10 |
0 |
14–15 |
0 |
0–4 |
0 |
|
30–60 |
1 |
10–20 |
5 |
≤13 |
4 |
5–14 |
4 |
|
>60 |
2 |
>20 |
7 |
|
|
≥15 |
7 |
|
初始行头CT的时间/h |
|
初始行头CT的时间/h |
|
初始行头CT的时间/h |
初始行头CT的时间/h |
|
|
|
≤6 |
2 |
≤1 |
5 |
≤1 |
5 |
≤1 |
5 |
|
>6 |
0 |
>1–2 |
4 |
>1–2 |
4 |
>1–2 |
4 |
|
|
|
>2–3 |
3 |
>2–3 |
3 |
>2–3 |
3 |
|
|
|
>3–4 |
2 |
>3–4 |
2 |
>3–4 |
2 |
|
|
|
>4–5 |
1 |
>4–5 |
1 |
>4–5 |
1 |
|
|
|
>5 |
0 |
>5 |
0 |
>5 |
0 |
|
使用华法林 |
|
使用华法林 |
|
使用华法林或INR> 1.5 |
|
使用华法林或INR> 1.5 |
|
|
是 |
2 |
是 |
6 |
是 |
6 |
是 |
7 |
|
没有 |
0 |
没有 |
0 |
没有 |
0 |
没有 |
0 |
|
CTA点征 |
|
破入脑室 |
|
CTA点征 |
|
CTA点征 |
|
|
存在 |
3 |
是 |
2 |
0 |
0 |
0 |
0 |
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