中医药对哮喘Th17/Treg失衡作用机制的研究进展

邱丹丹 (上海中医药大学 普陀临床医学院 上海 200333)

孙剑玥（上海中医药大学附属普陀医院 儿科 上海 200333）

摘要：支气管哮喘是呼吸系统常见的疾病之一，中医药治疗哮喘具有明确的疗效。本文从Th17/Treg失衡作用机制方面，综述了中医药治疗支气管哮喘的研究进展，为中医药治疗哮喘提供新思路。

关键词：支气管哮喘，Th17，Treg ，中医药

Research progress on the mechanism of TCM on Th17/Treg cell imbalance in asthma

Abstract：Bronchial asthma is one of the most common diseases of respiratory system.This thesis  reviews the progress of TCM in the treatment of bronchial asthma from the mechanism of Th17/Treg cell imbalance.

Key words:Bronchinal asthma，Th17，Treg ，Traditional Chinese medicine

哮喘为一种以慢性气道炎症为特点的异质性疾病。主要特点包括多变的呼吸道症状（如喘息、气促、胸闷及咳嗽）和可变的呼气气流受限^[1]；气道慢性炎症由多种炎性细胞( 如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等) 和结构细胞( 气道上皮细胞、平滑肌细胞) 及其细胞成分共同驱动^［2］。近年来辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Regulatory cell 简称Treg）是CD4+T 淋巴细胞中两个新发现亚群，具有促炎作用的Th17和具有抑制性的Treg之间的不平衡作为一种新的疾病模式已经在各种炎症性疾病和自身免疫性疾病中得到证实^[3-4]。近年来越来越多证据表明Th17、Treg在哮喘发病机制中也有重要作用，本文主要阐述中医药对支气管哮喘Th17/Treg失衡作用机制的研究进展。

 一.Th17及细胞因子功能

Th17是一类独特的CD4+效应T细胞亚群，大量的研究表明这类细胞不仅在各种自身免疫性疾病具有强烈的促炎作用，而且还在免疫系统中扮演着生理角色，在粘膜表面赋予了对微生物病原体(包括真菌、细菌和病毒)的保护作用。Th17分泌的促炎因子如IL-17A、IL-17F、IL-21 、IL-22及IL-26等，在不同自身免疫性疾病中发挥的促炎作用 ^[5]。所以Th17免疫效应作用也是通过促炎因子的作用实现的，IL-17A(通常称为IL-17)和IL-17F是th17细胞的关键效应因子。Th17命名主要源于其特异性产生促炎因子IL-17，IL-17的作用是通过诱导巨噬细胞、上皮和内皮细胞以及成纤维细胞^[6]中的CXCL8间接促进中性粒细胞招募，引起炎症反应。研究表明IL-17引起一些严重哮喘病人表现出来支气管粘膜中性粒细胞炎症 ^[7]。此外, IL-17诱导人支气管和鼠上皮细胞表达气道粘液蛋白（Muc5ac和Muc5b35），有助于杯状细胞增生，气道重构，类固醇抵抗，以及严重或难治性哮喘的发病^[8-10] ，其他的促炎因子如IL-22似乎与牛皮癣和类风湿性关节炎的发病机制有关^[11,12]，而IL-26最有可能参与肠炎症^[13]的发病机制。

 维甲酸相关孤儿核受体(The retinoicacid-related orphan receptor γt，ＲOＲγt) 是Th17分化特异性的关键转录因子。IL-6、转化生长因子β（TGF-β）是Th17最主要的调控因子。STAT3是潜在的转录因子，IL-6与其受体IL-6R结合激活gp130相关的janus激酶(JAKs)使STAT3磷酸化，特别是Jak1^[14]。STAT3是一种潜在的转录因子，在磷酸化作用下转移到细胞核中诱导IL-6应答基因的转录^[14]。STAT3能够下调TGF-β诱导的Foxp3表达，从而解除对RORγt的抑制，促进CD4+T细胞分化Th17细胞，同时抑制Treg的发育^[15 16 17]。所以去除TGF-β基因或者抑制IL-6，可使得Th17分化减少，产生IL-17的能力下降^[18]。IL-22、IL-23等在Th17的合成分化中起到正反馈及持续刺激的作用。IL-12、IFN-γ、IL-4 为Th17的负向调控因子，可以在抑制Th17分化中发挥作用^[19]。

二．Treg及细胞因子功能

Treg依据其来源不同，分为有两个子集，源自于胸腺的自然调节性T细胞 （nTreg）和由外周Naïve T细胞发育而来的诱导性调节性T细胞(iTreg)，Treg细胞可以通过多种机制诱导免疫抑制，包括抑制细胞因子的表达、靶T细胞的代谢破坏、细胞溶解和树突状细胞成熟和功能的调控^[20]。Treg的作用可总结为两点：一是通过细胞与细胞之间的直接接触发挥免疫抑制调节作用，它分泌表达CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4），并通过它影响树突状细胞的功能，从而最终影响其它T细胞的激活; 二是分泌多种细胞因子如 IL-10、TGF-β和IL-35等间接发挥作用，从而减轻哮喘气道炎症、气道高反应性及气道重塑的发生 ^[21]。IL-10不仅能抑制Th17的反应，还可维持Treg抑制活性和Foxp3的表达^[22–24]。IL-10对嗜酸性粒细胞、NK 细胞、B细胞和肥大细胞等起抑制作用,抑制它们产生前炎症因子和趋化因子; 还可以通过抑制嗜酸粒细胞表达CD40而发挥抗过敏效应,导致嗜酸粒细胞加速凋亡 ^[25,26]。TGF-β维持免疫耐受的关键，是通过干扰淋巴细胞和其他免疫细胞的分化、增殖和存活^[27]，IL-35在体内的确切生理作用尚不清楚需要进一步研究。

转录因子叉头盒P3 (Foxp3)是Treg特异性转录因子，Foxp3的持续表达能维持外周成熟Treg的功能，并且是其特异性标志^[28]，Foxp3转录的激活是通过信号传导及转录激活因子5(STAT5)，STAT5是另一个影响Treg分化和生存的转录因子。IL-2及TGF-β是Treg最主要的调控因子,两者对STAT5的激活起着促进作用，从而诱导Naïve T细胞分化为Treg。Foxp3不仅是Treg 特异性转录因子，而且在免疫抑制过程中也具有重要作用。Foxp3通过阻断多种炎性因子在核转录因子kappa B（NF-κB）途径上转录，从而阻断炎性因子基因表达^[29]；Foxp3还可以通过与干扰转录活化T细胞核因子在特定区域的活化，使IL-2、IL-4、IFN-γ等细胞因子合成受抑制^[13]。

三．Th17 /Treg 的关系

Th17与Treg在分化上有一定的相关性，功能上彼此互相制约，共同维持机体免疫状态的相对稳定。他们均是由Naïve CD4+T细胞分化而来，TGF-β触发两者转录因子Foxp3及RORγt表达，Foxp3最初结合RORγt抑制Th17的发育并促进Treg发育。随后细胞的分化是倾向于调节Treg表型还是促炎Th17表型主要取决于周围的细胞因子环境。促炎细胞因子的存在如IL-6和IL-21能通过激活转录因子STAT3，从而废除TGF-β依赖及Foxp3介导对RORγt的抑制，最终引起Th17的分化。而Treg分化主要是TGF-β触发特性转录因子Foxp3表达，Foxp3在IL-2及TGF-β的作用下使Naïve CD4+T细胞分化为Treg；有研究报道大量IL-6、IL-21还可以使得已经分化的Treg向Th17转化^[30-31]。由当机体遭遇病原体或抗原物质时，环绕气道的树突状（DCs细胞）及巨噬细胞识别、递呈了抗原信息，启动初始T淋巴细胞介导的免疫应答，其转录因子RORγt随之增加，促进Th17细胞的扩增及分泌炎性细胞因子。其分泌的IL-17可以在抗原递呈环节上调一些关键的共刺激分子，如主要组织相容性复合物体，促使树突状细胞抗原递呈功能增强^[32]。而Treg表面物质如CD39、FGL2等可以与抗原递呈DCs细胞表面受体结合，使得DCs细胞成熟受到抑制，在抗原递呈过程的初期发挥免疫抑制作用。

如上所述，Treg细胞能够直接和间接控制免疫应答的强度，其数量、功能的变化与自身免疫性疾病、慢性炎症性反应发生有着密切的联系。而Th17细胞主要通过细胞因子来促进中性粒细胞动员、募集、活化介导促炎症反应，应答诱导自身免疫性疾病的发生。二者相互拮抗共同维持机体免疫状态的相对稳定。Th17/Treg失衡机制已在过敏性哮喘患者中得到证实，并发现与中性粒细胞哮喘^[33]及中度至重度哮喘有关^[34]。Treg/Th17失衡的发现为哮喘的发病机制提供了新思路。 

中医药对哮喘Th17/Treg失衡研究主要途径是通过检测以下相关指标：1、特异性转录因子：Ｆoxp３／ＲOＲγt数量及比例；2、炎性细胞：Th17/Treg细胞数量变化及比例；3、相关细胞因子：IL-2 IL-6 IL-17;IL-10，IL-35。以下通过从中医药内治法、外治法角度阐述中医药对Th17 /Treg失衡的影响。

四．中药内治法对哮喘Th17/Treg失衡的影响

4.1中药单体的影响

近年来，中医药对支气管哮喘Th17/Treg失衡的作用机制越来越深入研究，Lu Xu等^[35]发现黄芩苷可能通过抑制IL-17、IL-6、IgE分泌和STAT3表达，恢复Th17/Treg的平衡，促进IL-10分泌和FOXP3表达，从而对过敏性哮喘具有保护作用。Ying Wei等^[36]研究结果表明淫羊藿可下调IL-6、IL-17和TGF-β,促进Treg功能，抑制Th17功能，减轻气道高反应性及慢性气道炎症，可能与调节Th17/Treg的平衡有关。熊友谊等^[37]研究发现，白花前胡丙素显著地下调Th17型细胞因子IL-17及上调Treg型细胞因子IL-10和TGF-β1，同时增加脾脏CD4+CD25+Foxp3+Treg及Foxp3mRNA表达的作用，提示纠正Th17/Treg功能的失衡可能为其抗哮喘的主要机制。张喆等^[38]通过试验提示阿胶能降低利用香烟烟雾暴露法建立气道炎症模型小鼠肺组织Th1、Treg的比例，并且使血清IL-17A、IL-6、Foxp3水平和肺组织IL-17A、Foxp3、IL-6 mRNA表达低，肺脏炎症情况明显改善，从而得出阿胶可能是通过减少炎症部位升高的Th17、Treg比例，逆转Th17/Treg亚群失衡状态抑制气道炎症而发挥治疗作用。陈娜等^[39]临床观察得出与对照组相比，给药组患儿血液中Th17细胞表达量、IL-17及ＲOＲγt含量显著降低，Treg细胞表达量、TGF-β及Foxp3含量显著升高，得出扁蒴藤素可较大程度缓解Th17/Treg失衡，提示该药物可能通过影响免疫平衡来调节哮喘的发生发展。王志旺等^[40]发在探讨当归对阴虚哮喘小鼠模型 Th17 细胞优势免疫应答的影响中发现当归在平喘的过程中可降低血清与BALF（支气管肺泡灌洗液）中IL-17、TNF-α的水平、抑制肺组织RORγt的高表达，提示抑制Th17细胞优势免疫应答是当归平喘的机制之一。赵娟^[41]发现青蒿素可以降低哮喘患者PBMCs（外周血单个核细胞）上清液中Th17细胞因子IL-17、IL-25的浓度，升高Treg细胞因子IL-10、IL-35的浓度，从而推测青蒿素治疗哮喘的机制可能是通过调节机体内Th17/Treg细胞因子表达水平的变化，进而调节和控制Th17/Treg细胞的免疫波动趋向于正常状态变化，最终达到改善哮喘患者症状和体征的目的。

4.2中药方剂的影响

Guiying ruan等^[42]研究发现固本防哮汤能抑制气道高反应性和嗜酸性粒细胞浸润，使IL-17A明显降低，IL-10水平升高。可显著抑制哮喘小鼠Th17细胞比例，增加Tregs比例。从而得出固本防哮汤可以通过调节Th17/Treg平衡，减轻哮喘动物模型气道炎症。张业清等^[43]试验发现宣肺平喘方对哮喘小鼠的肺组织黏膜损伤具有一定的保护作用，其机制可能与下调Th17水平，上调Treg水平，恢复Th17/Treg平衡，从而使得血清中炎症因子IL-4，TNF-α的含量降低，抑炎因子TGF-β的含量增加有关。石克华等^[44]实验研究发现，与正常组相比，哮喘模型组肺组织内Foxp3mＲNA表达降低，ＲOＲγtmＲNA表达升高。经补肾平喘膏方干预，膏方各组肺组织内Foxp3 mＲNA表达升高，ＲOＲγtmＲNA表达降低，提示补肾平喘膏方可以调控ＲOＲγt/Foxp3平衡，从而通过改善哮喘大鼠Th17 /Treg的失衡状态，起到防治哮喘的作用。徐俭朴等^[45]研究发现，经芍药甘草汤干预后，大鼠肺匀浆中IL-6、IL-2 和IL-17均显著下降， CD4+CD25+Treg细胞及IL-10显著升高，提示芍药甘草汤防治哮喘的作用机制可能与其调节哮喘大鼠Treg/Th17比例及其相关细胞因子表达的作用有关。同时研究还发现，中西医结合组减少了地塞米松使用剂量，减少相关不良反应。表明芍药甘草汤防治哮喘的作用机制可能与调节哮喘大鼠Treg/Th17 比例及其相关细胞因子表达的作用有关。秦乐^[46]研究桂枝加厚朴杏子汤在中剂量条件下能够最好的缓解哮喘，主要体现在降低EOS，减轻肺姐织、肠组织病理炎症程度，改善肺功能及肠道菌群失调，促进下调IL-17和上调化IL-10、IL-35的表达。隋博文等^[47]实验表明射干麻黄汤可能通过抑制TGF-B1的表达来调节Thl7／CD4+CD25+Freg的免疫平衡紊乱，来延缓哮喘小鼠气道重塑，但其具体作用机制错综复杂，有待进一步研究。

五．中医外治法对哮喘Th17 /Treg 细胞失衡的影响

王勇^[48]实验研究表明针剌通过Notch信号调节气道高反应小鼠Ｆoxp３／ＲOＲγt平衡的作用可能是通过Notch信号与CD4+CD25+调节性Ｔ细胞和Th17特异性转录因子Ｆoxp３／ＲOＲγt蛋白直接结合实现的。YingWei等^[49]发现针刺治疗卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型发现针刺能减轻哮喘小鼠气道炎症及气道粘液的分泌，减少肺泡灌洗液中Th17计数及其炎症因子IL-17A、IL-17F、IL-22水平，促进Treg表达，且实验表明针刺可能是通过抑制NF-�B活性起到抑制Th17功能。

六、讨论

哮喘是一种发病原因和机制比较复杂的疾病，由于Th17/Ｔreg的失衡机制引起哮喘的发生和进一步发展，这为进一步研究哮喘的免疫学机制提供了新的理论依据，中医药干预治疗对支气管哮喘Th17/Tre失衡的作用机制研究发现，中医药治疗哮喘的实验研究取得了一定的进展，但仍存在不足。首先，哮喘属于中医学哮病的范畴，在临床治疗过程中采用辨证论治的原则，而中医药研究普遍使用现代医学的动物模型，缺乏病证结合的动物模型；其次，从上述内容可知，动物实验研究过程中仍然缺乏中医药对哮喘Th17/Treg失衡的作用信号通路研究；最后，缺乏研究不同证型哮喘的动物模型Th17/Treg失衡程度是否存在差异。随着实验方法和实验手段的不断发展，中医对哮喘辩证论证临床思维应与中医药对哮喘机制研究相结合，从分子生物学的角度上为中医药治疗哮喘提供依据。

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