胃腺癌与胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征对比及易误诊原因分析

莫晚莉          吴冬玲

（作者单位：广西南宁市邕宁区人民医院病理科）

【摘要】 目的  研究胃腺癌与胃神经内分泌肿瘤二组肿瘤的临床病理特征，并进行易误诊原因分析。方法  对南宁市邕宁区人民医院2016—2018年胃腺癌与神经内分泌肿瘤79例进行回顾性分析，对二组病例临床、病理特征、免疫组化结果进行对比、分析。结果  二组病例临床特征无明显区别，病理组织形态也无特别明显的特异性区别点，特别是二组低分化癌的区别点更无特异性，只有做免疫组化染色后才出现：胃神经内分泌肿瘤显示神经内分泌细胞特异性标记物Cga、Syn阳性的特征。结论  胃腺癌与胃神经内分泌肿瘤二组肿瘤的临床、病理组织形态特征无明确的特异性，只有做免疫组化才得以鉴别，由于胃神经内分泌肿瘤发病率低，使临床及病理医师对其缺乏足够的认识及经验不足而引起误诊，本研究意在提高临床、病理医师对胃神经内分泌肿瘤的认识，尽量避免将其误诊为其他恶性肿瘤。

【关键词】 胃腺癌；胃神经内分泌肿瘤；临床特征、病理特征；误诊

胃恶性肿瘤是全世界最常见的癌症之一。据统计，全球每年有989 000 例新发胃癌，其发病率居癌症总体第4 位，病死率居第2 位，严重威胁着人类健康 。其中，位于东亚的中国又是世界胃癌的高发区之一，神经内分泌肿瘤（NET）以胃肠胰神经内分泌肿瘤最为常见，占所有NET 的55%～70%^[1]，，虽然胃神经内分泌肿瘤（gNEN）因其独特的病理性特点及生物学行为使其的关注度及诊断水平得到不断提高，但由于其发病率低，使临床及病理医师对其缺乏足够的认识还会可能引起误诊，本研究提供二例误诊病例做为经验教训，希望引起临床、病理医师对胃神经内分泌肿瘤的重视。

资料与方法  

一、 临床资料

通过对南宁市邕宁区人民医院2016—2018年79例胃内镜活检、胃手术切除标本进行病理检查并追加免疫组化检查，确诊为胃腺癌73例，神经内分泌肿瘤6例（其中将二例原诊断为低分化腺癌，经追加免疫组化后纠正诊断一例为神经内分泌癌，一例为混合性腺神经内分泌癌），将79例病例分二组，并对二组病例进行临床、病理特征、免疫组化结果对比、分析其误诊原因。

二、 病理诊断标准

（一）、胃腺癌的病理诊断标准

依据WHO分类大部分胃癌为腺癌，，形成管状、腺泡状、乳头状结构，或者由粘附力差、孤立的且有多种形态的细胞混合构成，常分4种主要类型^【2】：

1、管状腺癌：有显著扩张和分支状的导管，也可存在腺泡状结构，由低至高分化，分化差的可形成实体癌。

2、乳头状癌：为一种高分化外生性癌，有纤维血管为轴心的乳头状结构，肿瘤与周围有明确分界，该类型胃癌预后较好。

3、粘液腺癌：肿瘤50%以上成分伴有细胞外粘液池，有两种生长方式：一种为腺体由柱状分泌粘液上皮组成，间质存在粘液；另一种为细胞由链状或不规则串珠状散在漂浮于粘液池中。

4、印戒细胞癌：主要成分（超过肿瘤的50%）是以孤立的或呈小团的包含有细胞内粘液的恶性细胞组成的一种腺癌，核常形成经典的印戒细胞形态，间质浸润时发生显著的纤维化。

（二）、胃内分泌肿瘤的诊断标准

按照2010 年WHO 消化系统肿瘤分类标准^【3】和2013 年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识^【4】，明确gNEN 的分类、分级和分期标准。

1. 分类：将gNEN 分为4个基本类型：（1）神经内分泌瘤（NET），包括NET1 级和NET 2 级；

（2）神经内分泌癌（NEC），包括大细胞NEC 和小细胞NEC；

（3）神经内分泌瘤和癌之间的高增值活性的神经内分泌瘤（NETG3），（4）混合性腺神经内分泌癌（MANEC），此类型肿瘤的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分至少占30％。

2. 分级：根据核分裂象数和Ｋi-67 指数，将增殖活性分为4级：

（1）G1， 低级别， 核分裂象数为1/10 HPF 或Ｋi-67 阳性指数≤2％；

（2）G2，中级别，核分裂象数为2-20 /10 HPF 或Ｋi67 阳性指数为3％-20％；

（3）G3，高级别，核分裂象数＞ 20/10 HPF或Ｋi-67 阳性指数＞ 20％。当两个分级指标不一致时，采用分级更高的结果。

（4）2013 年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识还将形态学相似于NET但增殖指数高于2%但不超过60%的这类肿瘤命名为“高增殖活性NET，以区别于NECG3。

3.分期：按照WHO 分期中胃的分期标准，将gNEN 分为：0 期、Ⅰ期、ⅡA 期、ⅡB 期、ⅢA 期、ⅢB期和Ⅳ期。

三、观察指标

将本研究79例胃镜活检标本和胃手术切除标本依据病理诊断分成二组：胃癌和胃内分泌肿瘤，根据二组病例的临床特征、病理组织学形态特征、免疫组化结果列表分析如下；

表1   二组病例临床特征

表2  二组病例病理特征

结  果

从表1、表2中看出胃癌与胃神经内分泌肿瘤的临床特征无明显特异性，二组病例的病理组织形态亦无明显特征，虽然gNET理论上说明显示神经内分泌器官样结构，但由于大部分病例为内镜活检标本，样本小，有效细胞量少，大多无法显示神经内分泌器官样结构，而且一些神经内分泌肿瘤中也可以有腺样结构，加之由于病例少，导致对这类诊断经验不足的病理医师也无法判断所谓的神经内分泌器官样结构，只有加做神经内分泌标记物（CgA，Syn）的免疫组化才能得以确诊，这对于一些没有免疫组化项目的基层医院很易造成误诊，本研究也出现二例误诊，回顾性分析误诊原因是由于二例病例均为低分化结构，结构不清且已经弥漫浸润，所以未加做免疫组化就直接诊断低分化腺癌，后将本研究组未做免疫组化的病例均重新追加做免疫组化：CgA，Syn，便出现：二例原诊断为低分化腺癌的病例CgA，Syn阳性的状况，即将神经二例内分泌癌（其中一例为混合性腺神经内分泌癌）的病例误诊为低分化腺癌。

讨 论

  胃是人类高发肿瘤的器官，胃癌是世界上第二常见癌，全球每年有989 000 例新发胃癌，而胃神经内分泌肿瘤（gNEN）是一种少见肿瘤，但近年来发病有明显上升的趋势，有资料显示胃肠神经内分泌肿瘤已经成为仅次于胃肠道腺癌的第二大类消化道肿瘤^【5】  ，由于gNEN的临床表现无特异性，且gNEN为前肠肿瘤，很少有类癌综合症症状，加之起病隐匿，因此增加了临床早诊断难度，即使出现症状，也常常误诊为胃癌，一些国内外文献也显示大多数g-NEN患者因缺乏特异性症状而延误诊治，平均延误3-10年，增加了肿瘤转移的风险^【6-8】，病理医师在胃镜活检的小样本中由于二种肿瘤细胞形态特征不明显，或是由于对少见的gNEN认识不足，在形态上出现异型细胞团时首先考虑常见的胃腺癌而未加做免疫组化，而出现误诊情况，本资料6例gNEN中就出现将1例神经内分泌癌和1例混合性腺神经内分泌癌误诊为低分化腺癌的情况，虽然胃神经内分泌癌（gNECG3）治疗及预后与胃低分化腺癌相同，但其他分化好的gNET与胃腺癌却有不同的治疗方案和预后，国内一些资料显示胃神经内分泌肿瘤患者的预后受瘤体大小、T分期、病理类型、淋巴结及远处转移、肿瘤侵犯深度等多种因素的影响。神经内分泌瘤预后比低级别腺癌好，而神经内分泌癌预后较差^【9】，张盼等^［10］收集了国内两家主要gNEN 治疗中心近6 年（2011-2016）的胃gNEN 患者资料，按4 型分类法进行分型诊断，总结各型患者的临床病理特点、治疗和预后。结果发现，全组患者总体生存率为74.2%，其中１-4 型患者分别为98.8%、100%、79.3%和 39.2%，而胃腺癌作为临床常见的消化系统恶性肿瘤疾病，具有发病率高、进展快且病死率高等特征，在美国胃腺癌总体生存率为4-13%，虽然早期胃癌的及时发现，使得胃腺癌的总体生存率实际要高些^【11】，但其死亡率还是排列在恶性肿瘤之首，而胃G1、G2级神经内分泌肿瘤的预后要比胃腺癌的预后明显好得多。所以在此提醒病理医师注意，在对胃的不典型肿瘤中要及时加做免疫组化进一步鉴别是腺癌还是神经内分泌肿瘤并根据细胞核分裂像及Ki67增殖指数进行分级、分期，避免出现误诊，对提高gNEN的检出率，指导临床制定治疗方案，使分化好的胃神经内分泌肿瘤（gNETG1、G2）得到及时治疗，从而改善gNEN患者的预后，具有深远的临床意义。

参考文献

【1】 张楠，张兆宏，黄晶晶，3例胃神经内分泌癌患者的病例分析并文献复习【J】.癌症进展，2018，16（7）：901-904

【2】 Stanley  R .Hamilton Lauri A .Aaltonen （虞积耀，崔全才译）消化系统肿瘤病理学和遗传学.【M】北京：人民卫生出版社，2006：46-50.

【3】Bosman FT， Carneiro F， Hruban RH， et al. WHO classification

of tumours of the digestive system ［J］. Int Agen Res Cancer，2010，（3）：1089.

【4】2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识（2013版）［J］. 中华病理学杂志， 2013，42（10）：691-694. DOI：10.3760 ／ cma.j.issn.0529-5807.2013.10.011

【5】周越，仇金荣，丁晓蓉，等. 胃肠胰神经内分泌肿瘤中Ki-67的表达及其预后的相关性研究【J】临床肿瘤学杂志，2013，18（6）：506-510.

【6】侯雯雯，唐彤宇，王京，等，胃神经内分泌肿瘤50例临床病理特征分析【J】.中华消化内镜杂志，2017，34（7）：502-505. DOI：10．3760／cma．j．issn．1007—5232．2017．07．010

【7】Delle FG，Kwekkeboom DJ，Van【Cutsem E，et a1．ENETS Con-sensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal

neoplasms[J]．Neuroendocrinology，2012，95(2)：74·87．DOI：10．1159／000335595．

【8】Modlin IM，Oberg K，Chung DC，et a1．Gastroenteropancreatic

neuroendocrine tumours[J]．Lancet，Oneol，2008，9(1)：6 1—72．DOI：10．1016／S1470-2045(07，)70410-2．

【9】王晓燕，樊元春，江亮，胃神经内分泌肿瘤的临床病理组织学特点及预后分析【J】.实用癌症杂志，2016，31（5）：790-792.

【10】张盼，张雨，张驰，等.241 例胃神经内分泌肿瘤的临床分型及其特点［J］. 中华胃肠外科杂志，2016，19（11）：1241-1246.DOI：10.3760 / cma.j.issn.1671-0274.2016.11.009.

【11】Juan Rosai （郑杰，沈丹华，薛卫成译）外科病理学【M】.北京：北京大学医学出版社，2014：634-635.