PBC患者血清学指标与肝组织活检病理分期的关系及进展期PBC危险因素的Logistic回归分析

杨晓玲，庄琳，和海玉，王梅莲，常江

云南省昆明市五华区滇缅大道374号，昆明医科大学第二附属医院，650101

摘要:目的：探讨原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis,PBC）患者血清学指标与肝组织活检病理分期的相关性，并分析进展期PBC的相关危险因素，指导临床诊治及监测疾病进展。方法：收集2013年1月至2018年4月昆明医科大学第二附属医院消化内科确诊PBC并行肝穿活检分期的87位患者的临床资料，按病理分期分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，同时收集所有患者同期的生化、血细胞分析、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗体及抗线粒体抗体等指标，回顾性分析血清学指标与肝组织活检病理分期的关系及进展期PBC危险因素。符合正态分布的计量资料采用单因素方差分析，偏态分布计量资料采用Kruskal Wallis H秩和检验，相关性分析采用Logistic 回归法。结果：87例PBC患者女性为主，占总人数的81.61%，发病年龄中位数为49.16岁，该研究中所统计的血清学指标与PBC病理Ⅰ期、Ⅱ期组间差异均无统计学意义，其中白蛋白（ALB）、球蛋白(GLO)、白球比(A/G)、前白蛋白(PAB)、血小板(PLT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、胆汁酸(TBA)、总胆红素(TB)、胆碱酯酶(CHE)、IgG、IgA、IgM仅部分在不同病理分期组间差异有统计学意义（P <0.05），抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体M2（AMA-M2）在不同病理分期组间差异无统计学意义。多因素logistic回归分析结果示A/G、TB、IgM是PBC病理分期进展的独立危险因素。结论：虽然血清学指标对PBC的诊断具有重要的意义，对评估早期及进展期肝组织病变有一定指导价值，但血清学指标对PBC不同肝组织活检病理分期的鉴别仍缺乏特异性及敏感性， A/G、TB、IgM是PBC进展期的危险因素，肝组织活检目前仍是明确PBC病理分期的可靠方法。

关键词: 原发性胆汁性胆管炎；肝穿刺活检；病理分期；危险因素

Correlation between clinical data and pathological stage and risk factors for advanced phase A Logistic regression analysis in patients with primary biliary cholangitis

YangXIAO Ling , Zhuang Lin ,HEHAI Yu, WANGMEI Lian,Chang Jiang

The second affiliated hospital of kunming medical university, no. 374, yunnan main road, wuhua district, kunming city, yunnan province.650101,China

Abstract: Objective : To investigate the correlation between clinical data and pathological stage and the risk factors for advanced phase in patients with primary biliary cholangitis for clinical diagnosis- treatment and monitoring disease progression.Methods: From January 2013 to April 2018, clinical data of 87 patients diagnosed with PBC and liver biopsy staging in department of gastroenterology, the second affiliated hospital of kunming medical university were collected. According to the pathological stage is divided into stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ period, at the same time to collect all of the patients during the same period of biochemical, blood analysis and blood coagulation function, immune globulin, antinuclear antibody and antimitochondrial antibodies and other indicators, The relationship between serological indexes and pathological stages of liver biopsy and the risk factors of PBC in advanced stage were analyzed retrospectively. Univariate anova was used for measurement data conforming to normal distribution, Kruskal Wallis h-rank sum test was used for measurement data of skewed distribution, and Logistic regression method was used for correlation analysis.Results:87 PBC patients were mainly female, accounting for 81.61% of the total number. The median age of onset was 49.16 years old. The study of statistics of serological indexes and PBC pathological stage Ⅰ, Ⅱ differences had no statistical significance between groups, Among them, albumin, globulin, leucocyte ratio, prealbumin, PLT, ALP, GGT, bile acid, TB, cholinesterase, IgG, IgA and IgM were only partially statistically significant in different pathological stages (P <0.05). There was no statistically significant difference between ANA and ama-m2 groups in different pathological stages. Multivariate logistic regression analysis showed that A/G, TB and IgM were independent risk factors for pathological progression of PBC.Conclusions: Although the serological indicators are of great significance for the diagnosis of PBC and have certain guiding value for the assessment of early and advanced liver tissue lesions, However, there is still a lack of specificity and sensitivity of serological indicators in the identification of PBC in different liver biopsy pathological stages. A/G, TB and IgM are risk factors for PBC progression, and liver biopsy is still A reliable method to determine the pathological stage of PBC.

Key words: primary biliary cholangitis; biopsy; pathology; risk factors

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC)是一种自身免疫介导、以肝内小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性肝病，组织学从最初的小叶间胆管炎逐步发展为汇管区周围炎、小叶间隔纤维化、最终发展为胆汁淤积性肝硬化^[1]。不同PBC患者疾病进展速度不一,不同发病阶段采取相应的治疗措施对于延缓或逆转PBC病情进展重要的临床意义^[2]。目前通常根据胆汁淤积的表现及抗线粒体抗体阳性即可诊断PBC,鉴于血清学标志物的特异性较强，肝组织活检对PBC的诊断已不是必要条件，然而PBC患者肝脏病变的分期对评估病情进展、指导治疗及预测疗效都有重要意义，血清学指标及一些无创诊断模型可用于PBC疾病分期和疾病进展的监测^[3]。本文通过分析87例PBC患者肝组织活检不同病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）与同期生化、血细胞分析、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗体及抗线粒体抗体等临床检验指标的相关性，为无创检验指标是否能替代有创的肝组织活检鉴别PBC不同病理分期提供参考依据。

1 对象与方法

1.1研究对象  选取2013年1月至2018年4月昆明医科大学第二附属医院消化内科确诊PBC并行肝穿活检分期的87位患者为研究对象， 诊断参照2009 年美国肝病学会的PBC诊断标准^[4]: ( 1) ALP 升高等反映胆汁淤积的生化学证据;( 2) 血清抗线粒体抗体( AMA) 或AMA － M2 性; ( 3)肝穿活检示非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管损毁的组织学证据; 符合其中2 项即可确诊。收集记录所有PBC患者同期的性别、年龄、BMI、血细胞分析（包括红细胞（RBC）、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)、红细胞分布宽度(RDW)、PLT、血小板平均体积(MPV)）、生化（ALB、GLO、A/G、PAB、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALP、GGT、CHE、TBA、TB、胆固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)）、凝血功能（包括凝血酶原时间(PT)、国际标准化比率(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、ANA及AMA-M2等血清学指标。

1.2排除标准  排除各种急慢性肝炎、合并自身免疫性肝病、系统自身免疫性疾病、长期大量饮酒、半年内使用可疑肝损伤药物及临床资料不完整者。

1.2研究方法

1.2.1 肝组织活检及病理学诊断：采用德国Bard全自动活检针, 超声引导下穿刺获取长度约1.5-2.0 cm的肝脏组织,立即甲醛固定、酒精脱水、石蜡包埋切片, 行HE染色, Masson染色及网织纤维染色, 光学显微镜观察。PBC病理分期参照：肝组织病理分期根据Scheuer组织学分期^[5]分4期:Ⅰ期胆小管炎期；Ⅱ期胆小管增生期；Ⅲ期纤维化期；Ⅳ期肝硬化期。 

1.2.2血清学指标检测  生化指标采用美国Beckman BX800全自动生化仪检测；血常规采用美国Beckman Coulter LH780, Fullerton, C全自动血细胞分析仪检测；凝血功能采用法国血凝仪(思塔高compact)进行检测；免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）采用美国Beckman Coulter Array 360全自动特种蛋白分析仪检测；抗核抗体及抗线粒体抗体M2采用间接免疫荧光法及免疫印迹法检测。

1.2.3统计学方法  采用EpiData3.1软件进行数据录入，应用SPSSl9.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料组间比较采用单因素方差分析，偏态分布计量资料组间比较用Kruskal Wallis H秩和检验，相关性分析采用Logistic 回归法。P <0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

本次研究纳入肝穿确诊为PBC的患者87例，其中女性71例，男性16例，女性占总人数的81.61%，发病年龄中位数为49.16岁，分组从Ⅰ期到Ⅳ期，年龄呈上升趋势；BMI与PBC肝组织活检不同病理分期之间差异无统计学意义（表一）。

表一  

采用单因素方差分析（不符合正态分布者采用Kruskal Wallis H秩和检验），发现PBC患者不同病理分期白蛋白、球蛋白、白球比、前白蛋白、PLT、ALP、GGT、胆汁酸、总胆红素、胆碱酯酶、IgG、IgA、IgM组间差异有统计学意义，以上所有指标示Ⅰ期、Ⅱ期差异均无统计学意义；其中白蛋白、IgM结果示Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期组间差异无统计学意义，但Ⅲ期、Ⅳ期均与Ⅰ期差异有统计学意义；PLT、球蛋白、前白蛋白、胆碱酯酶Ⅲ期、Ⅳ期组间差异无统计学意义，但Ⅲ期、Ⅳ期均与Ⅰ期、Ⅱ期组间差异有统计学意义；白球比、TBA、TB、IgG Ⅲ期、Ⅳ期差异无统计学意义，Ⅲ期仅与Ⅰ期差异有统计学意义，Ⅳ期与Ⅰ期、Ⅱ期差异均有统计学意义；ALP、GGTⅢ期、Ⅳ期无差异，Ⅲ期与Ⅰ期、Ⅱ期差异均有统计学意义，而Ⅳ期仅与Ⅰ期差异有统计学意义，IgAⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期组间差异均无统计学意义，Ⅳ期与Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期差异均有统计学意义（表二）。

表二  

指标

Ⅰ期

Ⅱ期

III期

四期

F/χ2

P

RBC

4.38±0.63

4.36±0.65

4.1±0.59

3.87±0.72

2.56

0.06

HGB

130.46±20.6

129.35±32.99

122.03±19.86

118.47±22.56

1.00

0.40

HCT

0.4±0.05

0.4±0.06

0.37±0.06

0.36±0.06

2.32

0.08

RDW(%)

14.33±2.27

14.43±2.56

15.08±2.92

14.91±1.61

0.45

0.72

PLT

221.62±53.26

200.83±81.3

174.76±70.63*#

160.06±61.88*#

2.42

0.05

MPV(fl)

11.15±0.96

11.43±1.26

11.42±0.95

11.69±0.97

0.66

0.58

ALB

40.28±5.43

39.67±6.60

37.12±5.78*

35.27±7.62*

2.36

0.02

GLO

30.48±4.61

30.96±6.80

37.42±7.35*#

38.81±8.18*#

7.37

0.00

A/G

1.34±0.27

1.35±0.32

1.03±0.26*

0.95±0.33*#

9.90

0.00

PAB

215.77±70.31

203.00±76.63

148.55±71.59*#

120.47±71.21*#

6.92

0.00

ALT

154.31±310.77

149.04±138.39

134.24±197.65

103.76±105.44

2.15

0.54

AST

81.46±72.53

120.92±140.06

120.85±136.25

141.47±158.66

3.99

0.26

ALP

211.84±110.48

266.96±339.8

390.43±308.38*#

353.88±236.08*

6.43

0.04

GGT

265.69±301.86

281.42±324.96

482.67±391.71*#

331.12±222.09*

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