疏血通注射液辅助治疗不稳定型心绞痛临床疗效及安全性的系统评价

张振民¹；尚菊菊¹；刘红旭 ²；周琦²；邢文龙²；李享² 

（首都医科大学附属北京中医医院心血管科，北京 100010）

摘要 目的：应用系统评价的方法评价疏血通注射液辅助治疗不稳定型心绞痛（UA）的临床疗效及安全性。方法：计算机检索万方、CNKI、VIP、CBM、PubMed、Cochrane library等数据库，收集常规西药联合疏血通注射液（观察组）对比单纯常规西药（对照组）治疗UA的临床随机对照研究（RCTs），检索年限均为建库起至2018年9月23日，采用 RevMan 5.3软件进行meta分析。结果：最终纳入14项RCTs，1259例患者。Meta 分析结果显示，对照组患者心绞痛发作次数、持续时间、全血粘度、血浆粘度、血小板聚集率较观察组均降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均未出现特殊的不良反应。结论：在常规治疗基础上应用疏血通注射液可改善UA患者心绞痛症状，降低全血粘度、血浆粘度及血小板聚集率，在临床应用中安全性良好。

关键词  疏血通注射液；不稳定型心绞痛；系统评价

前言

《中国心血管病报告2017》显示^[1]，目前我国心血管病 ( cardiovascular disease，CVD) 死亡率居各病因之首，占居民疾病死亡构成的 40%以上，且其患病率及死亡率仍处于持续上升阶段。不稳定型心绞痛（UA）是一种常见的CVD，其病理基础主要为冠状动脉严重狭窄和(或)易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩、微血管栓塞，引起冠状动脉血流减低和心肌缺血^{#2}。10%-20%的UA患者可发生非ST段抬高心肌梗死，甚至危及患者生命^[3]。

目前UA的临床治疗仍以药物为主，中医药作为UA的辅助治疗发挥了越来越重要的作用^[4]。疏血通注射液由蚂蝗和地龙两味中药经提取加工制备而成，具有活血化瘀、通经活络的作用，其在UA的临床治疗中发挥了较好的疗效^[5]。本研究旨在运用系统评价的方法，对现有常规西药联合疏血通注射液治疗UA的临床随机对照研究进行整理分析，客观评价疏血通注射液对UA患者的治疗效果及安全性，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1文献检索  计算机检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane library等数据库。中文检索词为：疏血通注射液、疏血通、不稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛。PubMed英文检索式为：Search ((((Shuxuetong) OR “shuxuetong injection”)) AND (("Angina, Unstable"[Mesh]) OR ((((((((((((((((((Anginas, Unstable) OR Anginas, Unstable) OR Angina Pectoris, Unstable) OR Angina Pectoris, Unstable) OR Unstable Angina Pectori) OR Unstable Angina Pectori) OR Unstable Angina Pectori) OR Angina at Rest) OR Angina, Preinfarction) OR Angina, Preinfarction) OR Preinfarction Angina) OR Preinfarction Angina) OR Myocardial Preinfarction Syndrome) OR Myocardial Preinfarction Syndromes) OR Myocardial Preinfarction Syndromes) OR Preinfarction Syndromes, Myocardial) OR Preinfarction Syndromes, Myocardial) OR Syndromes, Myocardial Preinfarction))) AND (((randomized controlled trial[Publication Type]) OR randomized) OR placebo) Schema: all。Cochrane library检索词为：“Shuxuetong” OR “shuxuetong injection”、 “Angina, Unstable” OR “Angina Pectoris, Unstable”。检索时限为数据建库至2018年9月23日。

1.2纳入标准  ①研究类型：公开发表的临床随机对照试验（RCT），盲法不限。②研究对象：符合不稳定型心绞痛的诊断标准，试验前治疗组和对照组的年龄、性别等基线情况经统计学方法分析无明显差异。③干预措施：对照组应用西医常规治疗，包括静卧休息，吸氧，酌情应用硝酸酯类药物、抗血小板聚集、抗凝、调脂、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子拮抗剂等药物治疗。试验组在对照组常规治疗基础上静脉滴注疏血通注射液（用法：6 mL Qd 静点；疗程14天）。④结局指标：临床疗效指标（心绞痛发作次数、心绞痛持续时间）、血流变学指标（全血粘度、血浆粘度、血小板聚集率）。试验数据包含均数、标准差及95%可信区间（CI）。

1.3排除标准   ①试验期间联合使用其他中成药物；②药物用法用量不清楚或与纳入标准不符；③重复发表的文献；④不能获取全文文献。

1.4文献质量评价  本研究参照Cochrane协作网系统评价手册方法对纳入的文献进行方法学质量评价。由2名评价员分别独立的从随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、结果数据的完整性、有无选择性报告结果、其他偏倚来源6个方面对所纳入文献进行评价。若有分歧则由第3位评价员介入，通过讨论达成一致意见，最终对所纳入的文献做出低偏倚风险（Low risk）、高偏倚风险（High risk）或不清楚（Unclear risk）的判断。

1.5数据提取  由2名研究者独立检索文献，按照纳入和排除标准筛选文献，并进行数据提取，最后进行交叉核对。数据提取信息包括：①发表年份、作者、基线情况等基本信息；②样本量、干预措施、结局指标等；③试验研究方法学质量的指标等。

1.6统计学处理  应用 RevMan 5.3软件进行统计学分析处理。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD）进行统计，以 95%可信区间（CI）表示，检验水准为 P＜0.05。采用Q值统计量检验及I²检验对各研究间的异质性进行检验，如P>0.1或I²<50%，表明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析；如 P<0.1或I²≥50%，表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，并对其异质性来源进行分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1检索结果  共检索出文献684篇，其中CBM数据库177篇，CNKI数据库182篇，万方数据库171篇，VIP数据库154篇，PubMed数据库0篇、Cochrane library 0篇。经查重后排除文献475篇，经过阅读题目及摘要排除文献138篇，经过阅读全文排除与纳入标准不符的文献57篇，最终纳入文献14篇^[6-19]，1259例患者，其中观察组639例，对照组620例。

2.2纳入文献基本特征（见下表）

纳入文献的基本特征表

2.3文献质量评价  纳入的14篇文献中，3篇^{[8, 13, 16]}报道了随机产生的具体方法，其余文献仅提及“随机”。纳入的所有文献均未说明是否进行分配隐蔽，均未实施盲法，无病例脱落的报告。纳入文献偏倚风险图如下（图1a、b）。

图1（a）偏倚风险图

图1（b）偏倚风险图

2.4 meta分析结果

2.4.1心绞痛发作次数的meta分析  纳入6项研究^{[6, 7, 11, 15, 16, 19]}，各研究间存在明显的异质性（P=0.004，I²=71%），采用随机效应模型，考虑纳入研究间对效应指标心绞痛次数的计数单位不同，故采用标准均数差（SMD）作为效应量，SMD95%CI为-1.74［-2.14，-1.33］，合并效应值不包含0，Z＝8.33，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图2），说明不稳定型心绞痛患者在常规治疗基础上加用疏血通注射液可明显减少心绞痛发作次数。

图2常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者心绞痛发作次数森林图

按心绞痛发作次数计数单位不同进行亚组分析。（1）以周为单位记录心绞痛发作次数（次/周）：纳入3项研究^{[11, 15, 19]}，各研究间存在明显异质性（P<0.00001，I²=95%），采用随机效应模型，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-1.95［-2.95，-0.95］，合并效应值不包含0，Z＝3.81，P=0.0001，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）以日为单位记录心绞痛发作次数（次/日）：纳入3项研究^{[6, 7, 16]}，各研究间无异质性（P=0.96，I²=0%），采用固定效应模型，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-1.11［-1.28，-0.94］，合并效应值不包含0，Z＝12.74，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图3）。

图3常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者心绞痛发作次数亚组分析

亚组分析发现所纳入的以周次为单位记录心绞痛发作次数的3项研究间存在明显异质性，因此采用去除单项研究的方法对其进行敏感性分析（详见图4），结果示当去除“叶璐2015”^[15]这项研究后，研究间的异质性明显降低（P=0.2，I²=39%），表明此项研究是该亚组各项研究间异质性的主要来源。采用固定效应模型进行meta分析，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-2.33［-2.66，-1.99］，合并效应值不包含0，Z＝13.68，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）。

仔细阅读此篇文献后发现，该项研究所纳入的研究对象为老年不稳定型心绞痛患者，与该亚组中其他2项研究相比，该项研究年龄基线偏高（平均为64.5岁），这可能是异质性产生的主要原因，且去除或不去除此项研究meta分析结果均为阳性，这可能提示疏血通注射液对于不同年龄阶段的不稳定型心绞痛患者均有减少心绞痛发作次数的疗效，因此并未去除此项研究。

图4常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者心绞痛发作次数（亚组1）敏感性分析

2.4.2心绞痛持续时间的meta分析

纳入5项研究^{[6, 7, 11, 15, 19]}，各研究间存在明显的异质性（P<0.0001，I²=84%），采用随机效应模型进行meta分析，采用均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-2.65［-3.27，-2.03］，合并效应值不包含0，Z＝8.33，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图5），说明疏血通注射液可明显减少不稳定型心绞痛患者心绞痛发作持续时间。

图5常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者心绞痛持续时间（min）森林图

由于此5项研究间存在明显异质性，因此采用去除单项研究的方法对其进行敏感性分析（详见图6），结果提示当去除“和渝斌2008”^[6]这项研究后，研究间的异质性明显降低（P=0.23，I²=30%），表明该项研究是产生异质性的主要来源。采用固定效应模型进行meta分析，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-2.44［-2.70，-2.18］，合并效应值不包含0，Z＝18.40，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）。

仔细阅读此篇文献后发现，该项研究所纳入的研究对象为糖尿病合并不稳定型心绞痛患者，与其他研究间基础疾病基线不一致。去除或不去除此项研究的meta分析结果均为阳性，这可能提示疏血通注射液对于合并或不合并糖尿病的不稳定型心绞痛患者均有减少心绞痛持续时间的作用，因此并未去除此项研究。

图6常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者心绞痛持续时间敏感性分析

2.4.3全血粘度meta分析结果

纳入8项研究^{[6, 8, 9, 12-14, 17, 18]}，各研究间存在明显的异质性（P<0.0001，I²=96%），采用随机效应模型，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-0.96［-1.30，-0.62］，合并效应值不包含0，Z＝5.52，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图7）。结果提示疏血通注射液可明显减低不稳定型心绞痛患者全血粘度。

图7常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者全血粘度（mPa.s）森林图

2.4.5血浆粘度meta分析结果

纳入8项研究^{[6, 9, 10, 12-14, 17, 18]}，各研究间存在明显的异质性（P=0.00001，I²=97%），采用随机效应模型，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-0.34［-0.48，-0.19］，合并效应值不包含0，Z＝4.55，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图8）。结果提示疏血通注射液可明显减低不稳定型心绞痛患者血浆粘度。

图8常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者血浆粘度（mPa.s）森林图

2.4.6血小板聚集率meta分析结果

纳入3项研究^{[8, 12, 14]}，各研究间存在明显的异质性（P<0.00001，I²=94%），采用随机效应模型，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-7.97［-13.27，-2.67］，合并效应值不包含0，Z＝2.95，P=0.003，差异有统计学意义（P<0.05）（详见图9）。结果提示疏血通注射液可明显减低不稳定型心绞痛患者血小板聚集率。

图9常规西药联合疏血通注射液对比常规西药治疗UA患者血小板聚集率（%）森林图

由于此3项研究间存在明显异质性，因此采用去除单项研究的方法对其进行敏感性分析（详见图10），结果提示当去除“王继军2003”^[14]这项研究后，研究间的异质性明显降低（P=0.98，I²=0%），表明此项研究是产生异质性的主要原因。采用固定效应模型进行meta分析，以均数差（MD）作为效应量，MD95%CI为-10.51［-11.97，-9.05］，合并效应值不包含0，Z＝14.07，P<0.00001，差异有统计学意义（P<0.05）。

仔细阅读此项研究发现，该项研究中试验组与观察组的常规西药治疗中均未应用低分子肝素等抗凝药物，而该meta分析中的其他两项研究均诉酌情应用抗凝药物治疗，基础治疗药物不同可能是其异质性的主要原因。去除或不去除此项研究的meta分析