阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗前循环脑梗塞的疗效比较研究     

陈峥 罗国刚² 应可明¹ 王康军¹ 贺峰¹ 张森岭¹李剑¹王舰¹魏莹³

1.汉中市中心医院神经内科，陕西汉中 723000；2.西安交通大学医学院第一附属医院神经内科，陕西西安 710000；3.汉中市中心医院临床药学科，陕西汉中 723000

摘要 目的 比较研究阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗前循环脑梗塞患者的疗效。方法 前循环脑梗塞患者56例，阿替普酶组和尿激酶组各28例。分别对患者溶栓后2h、24h、7d、90d应用NIHSS及mRS评分。结果 阿替普酶组患者溶栓后2h、24h、7d的疗效优于尿激酶组（P<0.05）；90d的疗效无明显差异（P=0.061），但阿替普酶组患者具有更好的生存趋势且mRS评分显著优于尿激酶组（P=0.009）;两组患者的不良反应无明显差异（P>0.05）。结论 阿替普酶治疗前循环脑梗塞患者的疗效优于尿激酶，值得临床推广应用。

【关键词】阿替普酶；尿激酶；静脉溶栓；前循环脑梗塞

Comparison curative effect of intravenous thrombolysis between alteplase and urokinase for treating anterior circulation stroke：a comparative study

Zheng Chen¹ , Luo Guogang²，Ying Keming ¹, Wang Kangjun ¹, He Feng¹, Zhang Sengling ¹, Li Jian¹ Wang Jian ¹,Wei Ying³. Department of Neurology, Hanzhong Center Hospital, Hanzhong city ,Shaanxi province, 723000, China.2.Department of Neurology, First Affiliated Hosipital,Xi’an jiaotong Univercity,Shaanxi province, 710000, China；3. Department of Department of clinical pharmacy, Hanzhong Center Hospital, Hanzhong city ,Shaanxi province, 723000, China.

【Abstract】Objective To compare the emcacy of alteplase and urokinase in the treatment of anterior circulation stroke. Methods Collecting data from 56 patients with anterior circulation stroke received thrombolytic therapy in the Hanzhong Center Hospital of Shaanxi province. All the patients were divided into two groups based on the use of thrombolytic drugs rt-Pa group had 28 patients.UK group also had 28 patients. To observe the curative effect at 2 h，24 h，7 d and 90 d after thrombolysis, and the neurological deficits in all patients was assessed by the NIHSS scale and mRS scale. Result In 2h,24h and 7d, the efficacy of rt-Pa group was superior to those in UK group(P<0.05)．In 90d，there were no significant differences of the efficacy between 2 groups（P>0.05）. But the rt-pa group has a better survival trend. Conclusion For treating anterior circulation stroke the efficacy of rt-Pa is better than UK．

【Key words】 Alteplase; Urokinase; intravenous thrombolysis；anterior circulation stroke

   国家卫计委第三次全国死因调查显示,急性脑梗塞因其高发病率、致残率及病死率的特点，已成为我国居民首位死因，严重影响人类健康和生存质量^[1]。在发生脑卒中的人群中，缺血性脑卒患者占80％左右,尽快使缺血的脑血管恢复血流，减少脑组织损伤，具有极为重要意义。

目前，静脉溶栓是最为重要的恢复脑血流的方法,重组组织型纤溶酶原激活剂(alteplase，rt-PA)和尿激酶(urokinase，UK)是我国目前临床使用的主要溶栓药，有效抢救半暗带组织的时间窗分别为4.5 h内和6 h内。rt-PA是改善急性缺血性脑卒中结局最有效的药物，已被全球多国包括我国在内的指南推荐，但rt-PA价格昂贵，因此，限制了它在临床的广泛应用。国家九五攻关课题《急性缺血性脑卒中6h内的尿激酶静脉溶栓治疗试验》显示6h内采用UK溶栓相对安全、有效并且廉价，已在基层医院广泛使用，更加符合我国民情与国情^[2]。但是，目前阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗前循环脑梗塞患者的疗效的比较研究少见。因此，探讨这两种溶栓药物疗效，对于指导临床有非常重要的意义。

本文回顾性研究陕西省汉中市中心医院神经内科进行静脉溶栓治疗的前循环脑梗塞患者56例，通过NIHSS评分及mRS评分，比较两种药物静脉溶栓后对于患者短期疗效及长期生存率产生的作用与影响。1 1对象与方法

1.1对象  收集2014年1月-2017年9月在我院接受静脉rt-PA溶栓治疗和UK静脉溶栓治疗的前循环脑梗塞患者共56例，使用rt-PA和UK静脉溶栓治疗各28例。

1.1.1 纳入标准^[2]：（1）年龄18-80岁；（2）UK组溶栓时间为发病6h内，rt-PA组溶栓时间为4.5 h内；（3）急性缺血性卒中，神经系统症状体征超于lh不缓解，NIHSS评分≥4分；（4）头部CT无颅内出血，无责任病灶，且无早期大面积脑梗塞影像学表现，如大脑中动脉密度增高、灰白质界限不清、病变区周围脑沟脑室变窄或消失、病变区密度略减低等；（5）患者或家属知情同意；（6）符合完全大脑中动脉综合征（TACI）/部分大脑中动脉综合征（PACI）的表现：①大脑较高级神经活动障碍（意识障碍、失语、失算、空间定向力障碍等）；②同向偏盲；③对侧三个部位（面、上肢与下肢）较严重的运动和（或）感觉障碍。三联征中的两个，或只有高级神经活动障碍。

1.1.2 排除标准^[2]：（1）既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3月内有头颅外伤史；近3周内有胃肠道或泌尿系出血；近2周内行外科手术;近1周内在不易压迫止血部位行动脉穿刺；（2）近3月内有脑梗和心梗病史；（3）严重糖尿病，酮症酸中毒，严重心、肝、肾功能不全；（4）查体发现外伤，如骨折、颅外伤等或伤口、消化道、泌尿系活动性出血的证据；（5）口服抗凝药，凝血时间重度延长；（6）血糖<2.7mmol/L(50mg/dl)，血小板总数低于100×10⁹／L；（7）血压：收缩压>180mmHg，或舒张压>100mmHg；（8）妊娠；（9）不合作。

1.2方法

1.2.1 治疗方法  rt-PA组：起病4.5 h内给予rt-Pa治疗(商品名:爱通立,规格：20和50mg/支,购自德国BoehringerＩngelheim公司），剂量按照0.7-0.9mg/kg计算,总剂量最高不超过90mg，配成1mg/mL的溶液，取其中10%静脉推注，剩余90%溶于100ml溶液中，在60min内静脉缓慢滴入。UK组：起病6h内给予UK治疗(规格：10万U/支,购自天津生物化学制药公司)，剂量依据体重给予80-150万U，配成100ml溶液静脉滴注，时间为30min。两组患者均常规给予清除自由基药物（依达拉奉注射液 30mg 静滴 2次/日），治疗期间密切观察病情变化。24h后复查头颅CT，24h内不使用氯吡格雷和阿司匹林。

1.2.2 观察指标及疗效判定  患者溶栓后2h、24h、7d疗效评估根据全国脑血管病会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》^[3]:（1）基本治愈：NIHSS评分减少91％-100％;（2）显著有效：NIHSS评分减少46％-90％ ;（3)有效:NIHSS评分减少18％ - 45％ ;（4）无效：NIHSS评分减少或增加17％以下。基本治愈、显著有效和有效总和为总有效。症状性颅内出血（SICH）定义为颅内出血导致美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）有一个 4 分的增加或住院治疗期间死亡。90d疗效评估采用改良RANKIN量表(mRS)评价日常生活能力。mRS评分＜ 2 分为疗效良好，ｍＲＳ 评分≥2分为疗效不良（轻残、中残或重残）。

1.3统计学方法  应用SPSS17.0版统计学软件，计量资料以均数标准差表示。率的比较采用χ²检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 神经功能缺损评分比较  两组患者溶栓后2h、24h、7d、90d疗效评估   rt-PA组和UK组患者溶栓后2h（χ²=1.864，P=0.014）、24h（χ²=8.949，P=0.030）、7d（χ²=9.257，P=0.026）神经功能缺损评分改善情况rt-PA组明显优于UK组，差异有统计学意义（P<0.05）。90d神经功能缺损评分改善情况（χ²= 7.356，P=0.061）无明显统计学差异（P>0.05）。

 2.2 日常生活能力比较  90d疗效评估   rt-PA组mRS评分疗效良好10例,疗效不良组18例；UK组mRS评分疗效良好2例,疗效不良26例，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 溶栓后不良反应比较  rt-PA组死亡者4例（7%），症状性颅内出血者2例（3.6%），口腔、牙龈、皮肤黏膜出血者例3例（5.4%），溶栓后再梗塞2例（3.6%）；UK组死亡者6例（10.7%），症状性颅内出血者5例（8.9%），口腔、牙龈、皮肤黏膜出血者例7例（25%），溶栓后再梗塞1例（1.8%）。差异无统计学意义（P>0.05）。

溶栓后2h、24h、7d、90d疗效评估表

                   mRS评分疗效比较表

溶栓后不良反应比较表

3讨论

    自1995年美国国立卫生院神经系统疾病与卒中研究所（NINDS）完成了第一个静脉溶栓治疗试验后，溶栓治疗正式进入临床治疗。目前，全世界各国的指南把溶栓治疗作为缺血性卒中的最高推荐级别。近期研究表明：约20%的患者在发病3小时内到达医院，12.6%的患者适合溶栓治疗，但只有2.4%的患者接受了溶栓治疗，其中使用rt-PA静脉溶栓治疗为 1.6%^[1,3]。由于溶栓时间窗狭窄，卒中发生后应尽快送达有能力进行卒中溶栓治疗的医院，在有效时间窗内，尽早、及时、合理的给予溶栓治疗，是降低患者病死率、致残率的关键^[1]。

1991年Bamford等在英国牛津郡社区实施大规模脑卒中调查项目时提出了OCSP临床分型方法。将前循环脑梗塞分为:完全前循环梗死（TACI）、部分前循环梗死（PACI）、后循环梗死型（POCI）、腔隙性梗死型（LACI）。OCSP分型根据患者临床表现分型，不依赖影像学结果，提示闭塞血管和梗塞灶的大小和部位，简单易行。该临床分型与以后的影像和尸检的符合率较高，且能够提示血管病变的部位和程度^[3]。在溶栓前短时间内，由于灌注后磁共振 (PWI)未普及，但是OCSP分型稳定，因此对早期静脉溶栓患者进行OCSP分型是可行的。在这些分型中因为后循环脑梗塞的发病率较低，仅占全部缺血性卒中20％左右，并且常见的临床症状为头晕、恶心和呕吐等非特异性的表现，这些表现辨识度不强，易造成识别延迟、诊断延误，从而超出溶栓治疗时间窗，所以在过去的20年中，欧洲急性卒中协作研究、美国国立神经疾病与卒中研究所溶栓试验和第三次国际卒中溶栓试验、欧洲卒中溶栓安全监测研究等很多知名的大型试验均未选取后循环梗塞做为研究对象^[9,11]。并且溶栓治疗中最常用的NIHSS评分和Barth指数均不能很好地反映后循环卒中的溶栓疗效。而我们的研究主要是选取前循环脑梗塞展开，因此更具有临床意义。

 本研究显示：发病6h内静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中是安全有效的，其中发病3h内rt-PA治疗的患者获益最大,与大多数报道一致^[2,3,4,7]。mRS评分疗效比较发现rt-PA治疗组疗效良好10例，UK组2例，但UK组疗效不良的26例患者mRS评分对比溶栓前也有不同程度改善。虽然溶栓后90d神经功能缺损评分比较差异无统计学意义，但rt-PA组具有更好的生存趋势，与文献报道基本相同。rt-PA作为第二代重组组织型纤溶酶原激活剂的代表是唯一获得循证医学支持并被批准用于急性缺血性脑卒中静脉溶栓的药物，可选择性结合血栓表面纤维蛋白，将纤溶酶原转化为纤溶酶而发挥溶栓作用。在静脉溶栓的过程中应用rt-PA能够与血栓中纤维素相结合，降解为纤溶酶，使血栓溶解^[7]。UK作为第一代静脉溶栓药物作用于内源性纤维蛋白，催化裂解纤溶酶溶栓，半衰期短且无抗原性，快速溶解新鲜血栓，促使血管有效再通，降低血液黏稠度。但是，UK在陈旧性血栓溶解治疗中效果较差^[4,8]。

Stroke杂志发表的一项有关出血转化风险的研究发现，病人具有以下危险因素时，出血转化风险增加:高龄、高血糖、卒中严重程度（NIHSS评分）、房颤、阻塞性心功能衰竭、肾功能不全、之前使用抗血小板药物、脑白质疏松症、治疗前脑影像学可以见到急性缺血病灶等^[6,7,10]。本研究发现：发病年龄70岁以上、发病3～6h、NIHSS评分>18分、血糖<8mmol/L的患者rt-PA及UK的溶栓疗效均欠佳；rt-PA组溶栓后再梗塞2例（占3.6%），考虑与患者在rt-PA溶栓治疗后因血管闭塞出现临床症状加重有关，文献报道为14%，可能与本研究样本量较少有关^[5]。症状性颅内出血是静脉溶栓最大的不良反应，与自发性脑出血相比，溶栓后 SICH 可能体积更大、症状更重，并且通常为多灶性。本研究中rt-PA组2例SICH（3.6%），1例为小脑出血，位于小脑半球约2ml，1例为基底节区点灶状出血，预后较好。UK组5例SICH（8.9%），3例为基底节区出血，出血量分别为10ml、25ml、30ml，1例为额叶出血，出血量分别为45ml，行去骨瓣减压术。1例为额颞叶出血，患者家属拒绝手术患者死亡。有报道UK作用广泛，特异性差，在溶解纤维蛋白的同时其血浆中的纤维酶原也被激活，容易导致全身出血，本研究中未观察到全身出血的病例。

近年来注册登记的研究显示：静脉溶栓对那些在排除标准之外的病人也可以是安全有效的，包括小于3 月复发性脑卒中患者。在欧洲，对于近 3月内发生过卒中的患者，静脉溶栓一般是禁用的，很大程度上是因为理论上认为静脉溶栓会增加出血风险^[10]。日本更新后的指南规定，只有近1个月内发生过卒中的患者不适用静脉溶栓治疗。虽然组织型纤溶酶原激活剂在体内数分钟就可以降解，但是其破坏血脑屏障、神经毒性等潜在的不良反应可在数小时或数天后发生，甚至还有可能危及生命^[9]。本研究中未涉及近期卒中再发的患者，但是大量现有试验证明3 个月内针对两次不同的缺血性卒中再次静脉溶栓确实存在额外风险。也有证据表明第一次卒中的梗死体积较小以及临床恢复较好并且经过静脉溶栓的患者，如果3个月内再发卒中可以考虑再次静脉溶栓治疗。

    综上所述，阿替普酶组溶栓后2h、24h、7d疗效优于尿激酶组，90d疗效虽然无明显差异，但rt-PA组具有更好的生存趋势；根据mRS评分，阿替普酶组溶栓后疗效明显优于尿激酶组。甚至有研究认为急性缺血性脑卒中发病3h内静脉注射阿替普酶3个月后神经功能能够完全恢复。本研究样本例数少、混杂因素较多，对于两种静脉溶栓药物相应优缺点的比较还需要更加严谨的实验设计和大样本的统计分析。

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