利拉鲁肽联合二甲双胍片治疗腹型肥胖合并糖尿病患者疗效观察

罗勇  刘耀辉  方妮 胡林  刘乐霞  何德奇  秦玉  李杰

湖南益阳康雅医院内分泌科   

                    益阳  413000

【摘要】目的：观察利拉鲁肽联合二甲双胍治疗腹型肥胖合并糖尿病患者临床疗效及安全性。方法：选取2016年9月至2018年8月在我院内分泌科住院的腹型肥胖合并糖尿病患者37例，既往均使用口服降糖药物。血糖控制不佳；糖化血红蛋白≥7．5％，治疗使用二甲双胍加利拉鲁肽。治疗3个月后，观察两组治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（BG-P2h）、糖化血红蛋白（HbAlc）、体重指数（BMI））及腰臀比（WHR），并记录低血糖发生次数及不良反应。结果：经过治疗后，治疗后患者的HbAlc、FBG、BG-P2h、BMI、WHR均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0．01)；患者仅有4例低血糖发生，部分患者有恶心、腹胀、头晕等不良反应，但均可耐受。结论：腹型肥胖合并型2型糖尿病患者给予利拉鲁肽联合二甲双胍治疗安全有效，值得推广应用。

关键词：腹型肥胖；糖尿病；利拉鲁肽；二甲双胍

Liraglutide and  metformin in the treatment of  abdominal obesity complicated diabetes  of  efficacy .

Luo yong   Liu yaohui  Fang ni  Hu lin  Liu lexia  He deqi Qin yu  Li jie .  Department of Endocrinology and Metabolism，Kangya Hospital Yiyang  Hunan 413000,China.

Abstract:Objecflve: To explore the clinical efficacy of liraglutide and  metformin in the treatment of  abdominal obesity complicated diabetes. Methods: From  September 2016  to August  2018，37 abdominal obesity patients with diabetes were treated with liraglutide and metformin  for 3 months by discontinuing    the  basal   therapeutic  measures．FBG，BG-P2h，HbAlc，BMI, Body weight, Waist, WHR were compared with before the treatment and the adverse events such  as  hypoglycemia were recorded. Result: after 3 mouths treatment，FBG，BG-P2h，HbAlc，BMI, Body weight, Waist, WHR  were reduced(P<O.01)．Only 4 patients  occur hypoglycemia ,Minority patients had nausea and discomfort of gastrointestinal  symptoms  within endurance. Conclusion:  Liraglutide and  metformin  treatment  abdominal  obesity complicated diabetes  are  effective and  safe，which  is  worthy  of  promotion.

Key words:Abdominal obesity;Diabete; Liraglutide ;Metformin.

肥胖是以不断增加身体脂肪堆积为特征的慢性代谢性疾病^[1]。随着人们生活方式改变、饮食结构及习惯的改变、工作压力增加、人口老龄化等因素，导致肥胖患者越来越多，肥胖相关性疾病也越来越多，肥胖与糖尿病的发生也很密切。腹型肥胖相关的合并症如2型糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤等也增加了肥胖的严重性。对于腹型肥胖采用利拉鲁肽联合二甲双胍取得了良好的疗效，现报告如下： 

１ 资料与方法

1.1 一般资料

该次调查时间为2016年9月至2018年8月；调查对象为在我院内分泌科住院的肥胖合并糖尿病患者；其中,男女人数分别为为22、15例,年龄为28-73岁,平均(48.5±1.6)岁。

1.2 诊断及纳入标准

 (1)BMI≥27kg/m²,腰围(男≥90cm，女≥85cm)。(2)接受≥3个月的利拉鲁肽皮下注射及二甲双胍口服治疗。(2)糖化血红蛋白>7％(3)有较好的依从性。

排除标准：(1)中重度肝肾功能损害。(2)合并急慢性胰腺炎病史。(3)合并高渗综合征、感染、严重心、肾等脏器疾病和其他内分泌疾病。

1.3 方法

     治疗经过：所以患者均在控制饮食及运动治疗的基础上，使用施贵宝生产二甲双胍（商品名：格华止）1.0 bid治疗,批准文号为AAZ0806。加利拉鲁肽注射液治疗(商品名：诺和力，丹麦诺和诺德制药公司生产)，批准文号： HP50408-1。利拉鲁肽起始剂量为0.6 mg，每日1次皮下注射；剂量调整周期为2周，平均利拉鲁肽剂量约1.5±0.3u，疗程均为3个月。部分病人仍使用原降糖药物。

1.4 观察指标

试验开始与结束时检测体重、腰围、身高空腹血糖、餐后2h血糖、及HbA1c，并计算BMI及WHR，同时记录低血糖(血糖<3.0mmol/L或低血糖症状)、胃肠道不适等不良反应。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0 统计学软件对患者的数据进行相关分析,计量资料以均数±标准差(x±s)的形式表示,行t 检验,P<0.05 为差异有统计学意义。

2.0  结果

2.1　对血糖及降糖方案的影响　利拉鲁肽联合二甲双胍治疗3-5天后空腹血糖和餐后血糖开始下降, 12周后均达标。空腹及餐后2 h血糖分别较治疗前下降(3.0±0.5)mmol/L 和（5.4±0.6）mmol/L,全天的血糖谱控制良好。HbA1c 较治疗前下降(2.2±0.2)%, 82% 的患者HbA1c<7.0%, 其中28% 的患者<6.5%。3个月后, 7例使用甘精胰岛素患者剂量减量>60%, 2例停用；5 例使用门冬胰岛素30 患者剂量减少>65%, 2例停用；4例患者停用了磺脲类或格列奈类药物。有40.5%(15 例) 患者应用利拉鲁肽剂量为1.5 mg,35.1%(13 例) 患者剂量为1.8 mg。

2.3　对体重、BMI、腰围的影响　治疗1 周时体重开始下降,前4 周下降明显, 3个月后, 体重较治疗前下降(7.7±1.3)kg, 最大下降15kg, 60%的患者体重下降10kg以上；BMI下降(7.7±0.5)kg/m², 腰围下降(7.3±1.7)cm, 最大下降10cm,WHR下降（0.11±0.01）。

2.3 低血糖及不良反应　整个治疗过程中, 仅有4 例出现低血糖, 无严重低血糖事件发生。胃肠道不适是二甲双胍和利拉鲁肽的最常见的不良反应, 主要表现为一过性的恶心、呕吐、腹痛和腹泻。治疗2-4周后,病人逐渐耐受； 有3例患者出现头晕、全身痒，但可以耐受；不良反应均未影响用药。

表1　腹型肥胖合并糖尿病患者治疗前后临床指标比较（x±s）

时间      体重       BMI      腰围       WHR      FBG      BG-P2h     HbAlc

Kg        kg/m²  cm               mmol/L     mmol/L      %

3.讨论:

腹型肥胖脂肪是指腹部皮下脂肪和腹内脂肪。腹内脂肪又分为腹膜后脂肪和腹膜内脂肪，后者即为内脏脂肪。内脏脂肪沉积与胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压病、血脂异常及心血管疾病等疾病均密切相关^[2]，是代谢综合征的独立危险因素，在代谢综合征各个组成部分的发展过程中起非常重要的作用；腹型肥胖可能是多种心血管病危险因素在个体内集结的状态即代谢综合征的始动因素^[3]。

利拉鲁肽一方面能抑制中枢神经系统食欲及摄食, 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延缓胃内容物排空，通过这种机制减少热量的摄入^[4]；另一方面，利拉鲁肽能够增加棕色脂肪组织产热，促使白色脂肪棕色化，从而减少内脏脂肪，减少内脏脂肪是治疗腹型肥胖及胰岛素抵抗的一个重要环节^[5]，达到降低减肥、降糖、降压、降脂，调节免疫的作用。

二甲双胍降低体重的机制有以下几个方面：（1）二甲双胍能直接作用于下丘脑，抑制促食欲多肽，减少摄食；（2）二甲双胍促进下丘脑瘦素受体表达，增强瘦素的敏感性，介导瘦素的抑制食欲效应；（3）二甲双胍增强中枢胰岛素敏感性，促进阿片黑素促皮质激素原的表达（POMC 神经元能够增加饱腹感，抑制食欲）；（4）二甲双胍可抑制DPP-4、升高GLP-1、增强中枢饱食信号POMC 的表达，与利拉鲁肽有协同效应；（5）二甲双胍可能通过调节肠道菌群影响摄食^[6]。

本研究表明：肥胖合并糖尿病患者在经利拉鲁肽联合二甲双弧治疗后，空腹及餐后2 h血糖分别较治疗前下降(3.0±0.5)mmol/L 和（5.4±0.6）mmol/L。HbA1c 较治疗前下降(2.2±0.2)%，降糖效果显著。同时，患者治疗后体重较治疗前下降(7.7±1.3)kg, 最大下降15kg, 60%的患者体重下降10kg以上；BMI下降(7.7±0.5)kg/m², 腰围下降(7.3±1.7)cm, 最大下降10cm,WHR下降（0.11±0.01）明显的改善了腹型肥胖。并且，不良反应发生较少，病人均可耐受，症状自行缓解。

总之，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗腹型肥胖合并糖尿病，不仅可降低2型糖尿病患者的血糖,同时还能改善其胰岛β细胞功能,具有降压、降脂、减重、缩小腰围。在减重、缩小腰围的基础上还有利于内脏脂肪的减少,降低胰岛素抵抗。不良反应较小，安全性高，有利于临床治疗。

参考文献

1. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al. European guidelines for obesity  management in adults [J]. Obesity Facts, 2015, 8(6): 402-424.

2. 罗艳  胡桂英. 二甲双胍联合艾塞那肽治疗2 型糖尿病合并肥胖病患者的临床疗效  医学综述 2016,22(17)3484-3487.

3. 甘立霞  二甲双胍的临床作用及研究进展展.现代医药卫生2016,32(11):1601-1605. 

      4.Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1[J]. Physiol Rev,2007,87 (4): 1409-39.

      5. 包利文，武革.利拉鲁肽治疗肥胖研究进展 海南医学,2016,27(9): 1474-1476.

      6. Malin SK，Kashyap SR. Effects of metformin on weight loss：potential mechanisms[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2014，21（5）：323-329.