中国病原生物学稿件信息
中性粒细胞与淋巴细胞比值评价肝癌预后的Meta分析
肖慧平1刘林1 钟福平1*
1萍乡市人民医院肝胆外科，江西萍乡，337000
摘要
目的：系统评价中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）在评价肝癌预后的价值。方法：用计算机检索MEDLINE, EMBASE, PubMed，The Cochrane Library (CENTRAL)，Web of Science等数据库，获取关于NLR与肝癌总生存期、无病生存期关系的英文文献。检索时间从各数据库建库至2016年8月。由两位研究员独立对文献按照预先制定的纳入和排除标准进行文献检索、筛查和质量评价并互相核对结果，采用Review Manager5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入21项研究，总计7741位患者，Meta分析结果表明NLR增高与肝癌患者总生存期缩短密切相关（HR:1.65，95% CI：1.42-1.92，P<0.00001）；与肝癌患者无病生存期缩短密切相关（HR=2.55，95% CI:1.74-3.74，P<0.00001）。结论： NLR可以作为一种评价肝癌患者预后的临床指标。
关键词：中性粒细胞/中性粒细胞比值；肝癌；预后；Meta分析
引言
早在19世纪就有学者提出肿瘤与系统性炎症反应密切相关，有研究表明许多恶性肿瘤发生之前已有慢性炎症[1]，肿瘤引发炎症介质释放，为肿瘤生长提供适宜的生长环境[2]，一定程度上慢性炎症促进肿瘤尤其是侵袭性肿瘤的进展[3]。中性粒细胞可反映机体炎症的程度，其可通过分泌多种细胞因子促进肿瘤发展[4, 5]。反映机体对炎症免疫应答水平的淋巴细胞是一种可以通过各种途径激活机体免疫系统杀伤肿瘤的细胞，中性粒细胞可通过产生一些活性物质抑制 T 淋巴细胞活性，进而削弱以 T 淋巴细胞介导的免疫反应。淋巴细胞数目减少时可能导致肿瘤发生、发展[6]。因此，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）高低可能预测肿瘤预后，不仅如此，目前已有多位学者认为NLR是影响肿瘤预后的独立危险因素，如在肝癌[7]、移行细胞癌[8]、喉癌[9]、胰腺癌[10]等肿瘤中。
肝癌作为死亡率居世界第3位的恶性肿瘤，目前在全球的发病趋势仍不确定，一些国家肝癌的发病趋势以及青年发病率有所增高[11]。以手术治疗为主的综合治疗是目前唯一可能治愈肝癌的治疗措施，但是其总体生存率低以及术后复发率高仍是肝癌的一个客观现状。一直以来，尚缺乏对评价、分析肝癌预后的敏感指标，亟待寻找出一个能较好评估肝癌预后的指标。
相关研究[12, 13]表明NLR与肝癌预后相关，但是这些研究存在样本量小、研究方法等方面的缺陷，而且缺乏进一步的循证医学证据，甚至有部分研究[14]为相反结果。因此，为了证实NLR是否能评估肝癌预后，笔者进行了NLR评价肝癌预后的Meta分析。
1、资料与方法
1.1文献纳入与排除标准
1.1.1纳入标准
（1）临床研究，不限制分组数及语种；（2）经各类治疗方法的病理确诊为肝癌的患者；（3）评价NLR与肝癌之间关系的文献；（4）有足够并且能够提取相关数据，主要包括总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival, DFS)的研究；（5）能获取全文的英文文献。
1.1.2排除标准
（1）缺乏主要观察指标；（2）重复发表的文献；（3）非临床研究；（4）综述、述评或病案报道；（5）无法获取全文的文献。
1.2检索策略
计算机检索The Cochrane Library (CENTRAL)，MEDLINE, EMBASE, PubMed，Web of Science（包括SCIE，CPCI-S）。检索时间从各数据库建库至2016年8月。英文检索词包括：PLR，platelet to lymphocyte ratio，platelet lymphocyte ratio，liver neoplasms ，liver carcinoma，liver cancer，liver tumor，hepatocellular carcinoma，hepatocellular cancer，hepatocellular neoplasms，hepatocellular tumor，HCC，survival，prognosis，clinical outcome。检索参照Cochrane Hoodbook5.1.0，采用主题词与自由词相结合方式，并追溯纳入研究的参考文献。
1.3 资料提取
由2位研究者按照事先设计好的资料提取表提取相关信息并交叉核对结果，内容包括：第一作者、出版年份、国籍、样本量、平均年龄、治疗措施、随访时间、NLR界定值、观察指标（OS和DFS）、危险比（hazard ratio，HR）、95%可信区间（95% CI）。如遇分歧，通过协商解决。
1.4 文献质量评价
纳入的21篇研究均为回顾性临床研究，文献质量评价采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文献质量评价表[15]制定质量评估标准，获得“*”越多，文献质量越高。主要包含3个质量参数：选择性(0–4 “*”), 组间可比性 (0–2“*”), 结果评价(0–3 “*”)，9“*”代表最高质量的研究，NOS量表评分>6分认为质量较高。两位评价员独立对文献的质量进行评价并互相核对结果，如遇分歧，则通过讨论或第三方裁决。
1.5 统计分析
采用Review Manager5.3软件进行Meta分析，所有统计量计算95%CI。分析各个研究之间的异质性采用卡方检验，异质性研究（p<0.05,I2>50%）则探索其异质性来源,采用随机效应模型；同质性研究(p>0.05,I2<50%)采用固定效应模型进行Meta分析。HR和95% CI 的获取通过以下两种方法：按照事先提出的方法或根据Kaplan-Meier生存曲线提取相关数据[16, 17]；采用Log（HR）及标准误合并HR[17]。P<0.05为差异有统计学意义。通过漏斗图检验发表偏倚。
2、结果
2.1 文献检索结果
最初检索共检出相关文献577篇，利用EndnoteX7文献管理软件剔除重复文献208篇，剩余369篇，阅读题目和摘要，排除326篇，其中与主题无关243篇，综述、述评83篇。查看全文后排除22篇（不能获取全文13篇，非临床研究3篇，无法提取观察指标6篇），最终共21篇文献纳入Meta分析[13, 18-37]。文献筛选流程详见图1.
图1 文献筛选流程图
Figure 1. Literature filtering process
2.2 纳入文献的基本特征及质量评价
21篇纳入的文献均为英文文献，共计7741患者，一般特征包括作者、发表年限、样本量、年龄、随访时间、高NLR界定、治疗方案及观察指标等。在方法学质量方面，NOS评分>6分13篇，6分8篇。其一般情况与NOS评分详见表1。
|
纳入研究 |
发表时间 |
国家 |
NOS |
样本量 |
高NLR界 定标准 |
随访日期 Median, （月） |
治疗措施 |
观察指标 |
平均年龄 |
|
Motomura |
2012 |
JP |
8 |
158 |
≥4 |
40.3 |
Transplantation |
DFS |
57 |
|
Limaye |
2012 |
US |
7 |
160 |
≥5 |
38 |
Transplantation |
OS/DFS |
55 |
|
Gao |
2014 |
CN |
6 |
825 |
≥2.7 |
24 |
Mixed |
OS |
54.5 |
|
Halazun |
2009 |
US |
6 |
150 |
≥5 |
37 |
Transplantation |
DFS |
57 |
|
Na |
2014 |
KR |
9 |
224 |
≥6 |
60 |
Mixed |
OS/DFS |
51.9 |
|
Yang |
2016 |
CN |
8 |
526 |
≥2.81 |
60 |
Resection |
OS/DFS |
46.8 |
|
Chen |
2016 |
CN |
6 |
418 |
NP |
60 |
Resection |
OS/DFS |
44 |
|
Biyik |
2012 |
EUR |
9 |
145 |
≥2.72 |
34.6 |
Mixed |
OS |
58.9 |
|
Ji |
2016 |
CN |
8 |
321 |
≥2 |
NP |
Mixed |
OS/DFS |
51 |
|
Shindoh |
2014 |
JP |
6 |
500 |
NP |
60 |
Transplantation |
DFS |
56 |
|
Tajiri |
2014 |
JP |
9 |
26 |
≥4 |
40 |
Mixed |
DFS |
71 |
|
Ruan |
2015 |
CN |
8 |
200 |
≥1.643 |
100 |
Mixed |
OS/DFS |
49 |
|
Oh |
2013 |
KR |
7 |
318 |
≥2.3 |
NP |
Mixed |
OS |
58 |
|
Lu |
2016 |
CN |
6 |
1057 |
≥2.81 |
60 |
Resection |
OS |
60 |
|
Mano |
2013 |
JP |
6 |
422 |
≥2.81 |
NP |
Resection |
OS/DFS |
67 |
|
Halazun |
2007 |
NY |
7 |
440 |
≥5 |
60 |
Resection |
OS |
64 |
|
Yoshizumi |
2012 |
JP |
6 |
104 |
≥4 |
NP |
Transplantation |
DFS |
58 |
|
Wang |
2016 |
CN |
7 |
248 |
NP |
25.8 |
Mixed |
OS |
49 |
|
Agopian |
2015 |
US |
6 |
865 |
NP |
60 |
Mixed |
DFS |
59.5 |
|
|
