糖尿病肾病中西医发病机制的研究进展

                       丁庆龙1   王琴1   张翥2

                      河南中医药大学第一附属医院

摘要：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，易进展致终末期肾病的主要病因，会出现不可逆转的肾功能衰竭，有极高的死亡率，给社会和家庭带来沉重的负担。目前，虽然DN的发病机制尚未十分明确，但中西医研究在糖尿病肾病的发展过程中已取得极大的进展，在明确明确病因、改善临床症状、减少尿蛋白和提高患者生活质量方面确有成就。本文就 DN 的发病机制的相关研究现状进行阐述。

关键词：糖尿病肾病；发病机制；中西医；综述

Rethinking the pathogenesis of diabetic nephropathy

in traditional Chinese and western medicine

Ding qinglong 1 wang qin 1 zhang zhu 2

The first affiliated hospital of henan university of traditional Chinese medicine

Abstract: diabetic nephropathy (DN) is one of the most common microvascular complications of diabetes, which is easy to progress to the main cause of end-stage nephropathy. Irreversible renal failure will occur, with a very high mortality rate, which brings a heavy burden to the society and family.At present, although the pathogenesis of DN has not been clearly defined, great progress has been made in the research of traditional Chinese and western medicine in the development of diabetic nephropathy, and achievements have been made in clarifying the etiology, improving clinical symptoms, reducing urine protein and improving the quality of life of patients.In this paper, the pathogenesis of DN related research status quo is elaborated.

Keywords: diabetic nephropathy;Pathogenesis;Chinese and western medicine.review

    近年来，随着人类饮食结构的改变、肥胖的增加及环境等因素的综合作用下，糖尿病的发病率逐年上升，患病率达10.9%^[1]，已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大威胁人类生命健康的慢性非传染性疾病之一。糖尿病肾病（DN）又称为“糖尿病肾小球硬化症”，是糖尿病最常见的并发症，大约15%-25%的1型糖尿病和30%-40%的2型糖尿病出现肾脏方面的损伤，并最终发展成终末期肾脏病( end-stage renal disease，ESRD) ，患病率达33.6%^[2],在我国，已成为继慢性肾小球肾炎的第二位病因。2007年，美国肾脏病基金会（NKF）制定的“糖尿病和慢性肾脏病临床实践指南和临床实践推荐”，建议将糖尿病导致的肾脏病命名为糖尿病肾脏病（DKD）,取代DN。早期临床多表现为蛋白尿、水肿、高血压，后期多出现肾功能不全等症状。尿微量白蛋白是目前诊断 DKD的主要手段，但单纯依赖尿微量白蛋白仍存在不足之处，有些 DKD 患者依赖肾小球滤过率( estimatedglomerular filtration rate，eGFＲ) 来诊断与监测DKD，但其与尿微量白蛋白的相关性并未十分明确，这对于临床的诊断和治疗造成不小的困难。因此，明确发病原因，有利于发掘DKD防治的有效措施。

    糖尿病肾病在中医属于“水肿”，“消渴”，“尿浊”，“关格”等范畴。

糖尿病肾病根据其病理生理特点及其演变过程，将其分为5期^[3]，Ⅰ期为肾小球高滤过期，病变是可逆的，该期未出现组织学损害。Ⅱ期为正常白蛋白尿期，肾小球结构出现改变，肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增加，肾小球滤过率大于150mL/min,尿白蛋白排泄率大于30微克每分，Ⅲ期为微量白蛋白尿期，即早期糖尿病肾病期，出现微量白蛋白尿，Ⅳ期为临床糖尿病肾病期，或显性糖尿病肾病期，出现大量蛋白尿，Ⅴ期为肾功能衰竭期，此期肾小球滤过率多小于15mL/min,进入肾衰竭期。

1. 糖尿病肾病的发病机制

糖尿病肾病是由遗传和环境综合作用引起的，其发病机制尚未十分明确，目前公认为胰岛素分泌和或作用异常引起肾脏血流动力学及代谢异常改变的长期高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素。近年来，遗传因素、炎症基制、基因表达等因素的研究较多。

1.1遗传因素

  有研究发现，DKD的发病多呈现家族聚集性及种族差异性，提示DKD的发生受遗传因素的影响，具有遗传易感性。结合基因功能等方面的研究，发现如ADIPOQ,IGF1，IGFBP1，TIMP3，CNPN1等多个候选基因经候选基因关联性分析后，提示基因变异与DKD易感性相关。另外，持续的表观遗传学改变也易引起DM 患者发展为 DKD,表观遗传学是指核苷酸序列不发生变化,基因表达发生可遗传的改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白转录后修饰以及非编码RNA^[4]。

1.2炎症基制

传统观点认为，单核-巨噬细胞在肾脏炎症中发挥主要浸润作用，沉积于肾小球及肾间质，分泌炎症介质，激活氧自由基，促进DKD的发生。近年来，有研究发现足细胞产生的细胞因子可以释放炎症介质，激发炎症反应。此外，浸润的T细胞分泌 TNF－α、IL－6、INF－γ等炎症因子，也可以进入血流发挥作用，参与DKD的发病^[5]。

1.3microRNA

近年来，非编码的小分子RNA的作用越来越受到医学专家们的关注。它参与了多种疾病的发生与发展，调节基因的表达，调控细胞的增殖、分化与凋亡。研究发现在 DKD 患者肾脏组织中检测到 miR－ 155 和 miR－ 146a表达明显增高，与正常人水平存在明显差异，且 miR － 155 的表达，与血肌酐水平具有一定的相关性，高糖可以诱导肾小球内皮细胞内高表达的 miR － 155 及 miR－ 146a 促进TNF －α、TGF－β1 和 NF － κB等炎症因子的表达，参与DKD发病^[6]。

1.4其他

高血糖是引起疾病发生发展的始动因素，其引起的线粒体、内质网等亚细胞器应激功能紊乱也是DKD进展的发病机制之一。两者及两者之间构成的线粒体相关内质网膜，即 MAM 微环境^[7]，既与细胞脂质代谢、炎症、自噬、Ca2 + 信号传导等方面密切联系，又在肿瘤、神经退行性疾病、糖尿病等方面发挥重要作用。非酶糖基化和晚期糖基化终产物、多元醇通路代谢增强等糖代谢障碍引起肾小球基底膜及肾小管间质病变推动疾病的发生与发展^[8]。糖尿病早期肾小球毛细血管内高滤过、高灌注及高内压引起的血流动力学异常，引起的血清白蛋白从肾小球系膜区丢失，致使系膜细胞基质增加、肾小球基底膜增厚和足细胞损伤。有研究表明，癌基因及抑癌基因的活化同样参与DKD的发生发展^[9]。

2. 中医对糖尿病肾病病因病机的认识

2.1病因病机

糖尿病肾病在中医发展中被归属于“消渴病”范畴，虽然在中医古籍中并无明确记载，但在《素问病机气宜保命集》、《圣济总录》等医书中可见相关描述，如“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，小便至甜，有膏。”且根据其临床表现多认为属“水肿”、“尿浊”、“关格”等范畴，吕仁和教授据多年经验将糖尿病肾病中医病名定为“消渴病肾病”，也有学者将糖尿病肾病归为“脾瘅肾病”和“消瘅肾病”，。中医认为糖尿病肾病的发生多与先天禀赋不足，饮食失节，失调情志或房劳失度所伤，致阴液耗伤，燥热偏盛，病机为本虚标实，责之于肺、胃及肾，本虚为气（肺气虚、脾气虚）阴（肾阴亏损虚）两虚，燥热血瘀为标。本病早期多见于肾阴虚；阴虚日久耗气，致肾气阴两虚；后期阴损及阳，阴阳两虚伤及心脾，脾肾阳虚，不能运化水谷精微，水液潴留；晚期可见肾阳衰败，浊毒内停，血行不畅，血脉瘀滞，发为血瘀。

2.2诸家析因

邬嘉琛^[10]教授认为“内伤脾胃，百病由生”，本病病位主要在于脾肾，脾胃为后天之本，肾为先天之本，《素问·经脉别论》曰: “饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行，合于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾主运化水谷精微，化生气血津液，营养周身，肾之元气赖与脾胃运化之水谷精微的涵养，若失于后天之精气滋养，元气渐亏，百病由生。邬老师认为，本病早期多见于脾肾气阴两虚。

杨霓芝^[11]教授认为，本病病位主要在肾，可涉及脾、肺、肝等; 其基本病机为阴虚燥热，气阴两伤，后期主要多见阴损及阳，阴阳两虚，最终致脾肾阳衰，浊毒瘀阻。气虚为本，气虚则百病由生，瘀血作为主要病理产物和加重、诱发因素始终贯穿于疾病发生发展的全过程。消渴患者日久耗气伤阴，阴液枯竭，津血同源，津亏血虚，脉道失于充养，血行涩结，致瘀血内停，损伤肾络，则血液、精微运行失常，水液不循常道，出现血尿、蛋白尿及水肿等。

     张茂平^[12]教授指出本病多发展为早、中、晚三期，主要责之于脾肾两脏，早期多见于肾脏络气瘀滞、虚滞，一般缺乏肾脏损害的特异性症状。中期出现脾肾亏虚，气虚血瘀，肾失封藏，精微外泄，出现尿浊。燥热伤阴，如《内经》“二阳结谓之消”，《河间六书·消渴》“诸涩枯涸、干劲皴揭，皆属于燥”，故为阴液耗伤，络脉失养，玄府闭塞，气滞血瘀的特点。晚期病变日久，五脏衰微，肾阳不足，气血阴阳俱虚，水饮浊毒内蕴，血行瘀滞，化生瘀血，“血不利则为水”，日久则湿、瘀、毒互结，发为关格。

旷惠桃^[13]教授本病总属本虚标实，久病消渴，气阴耗伤，阴损及阳为本，燥热、瘀血、痰浊之标，而“瘀血”贯穿疾病发展的全过程，主要累及肺脾肾三脏。其病机以气阴两虚为根本，肺脾肾偏于气虚，则易发展为脾肾阳虚、阴阳两虚; 肝肾阴虚，则阴损及阳，致阴阳两虚。燥热日久，气津两伤，渐致气阴亏虚、阴阳两虚，发展为痰浊瘀血内阻。

3. 讨论

     随着对糖尿病肾病的中西医发病机制进一步研究，对于糖尿病肾病防治的也取得了更深的进展，但迄今为止，糖尿病肾病的发病机制并未十分明确，糖尿病肾病的防治认识我们需要深刻认识到的难题，因此，深入发掘DKD的发病机制，任重而道远。

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