圆锥角膜的治疗新进展

黎彪，吴园园，邵毅南昌大学第一附属医院眼科江西省南昌市 330006

注：黎彪和吴园园同为第一作者！

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△基金项目：国家自然科学基金资助（编号：81660158，81160118，81160148，81460092，81400372, 81400424）；江西省远航工程（编号：2014022）；江西省自然科学基金重大项目（编号：2016ACB21017）；江西省青年科学基金（编号：20151BAB215016, 20161BAB215198）；江西省重点研发项目（编号：20151BBG70223）; 江西省教育厅重点项目（编号：GJJ160020）; 江西省教育厅科技计划项目（编号：GJJ160122）; 江西省卫计委科技计划项目（编号：20164017，20175115，20175116）

作者单位: 330006 江西省南昌市，南昌大学第一附属医院眼科

Department of Ophthalmology, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, Jiangxi Province, China；

Responsible author: SHAO Yi, E-mail: freebee99 @ 163. com. ORCID：0000-0003-1571-2433

Foundation items: National Natural Science Foundation of China (No: 81660158，81160118，81160148，81460092，81400372, 81400424);Jiangxi Province Voyage Project (No: 2014022); Natural Science Key Project of Jiangxi Province (No: 20161ACB21017); Youth Science Foundation of Jiangxi Province (No: 20151BAB215016); Key Research Development Foundation of Jiangxi Province(No: 20151BBG70223); Key Education Department Foundation of Jiangxi Province (No: GJJ160020); Education Department Foundation of Jiangxi Province (No: GJJ160122); Health Development Planning Commission Science Foundation of Jiangxi Province(No: 20164017，20175115，20175116)

Updates on Managements for Keratoconus

LI Biao,WU Yuan-Yuan, SHAO Yi Department of Ophthalmology, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Jiangxi Province Ocular Disease Clinical Research Center, Nanchang 330006, Jiangxi.

［Abstract］

Objective: At present, a variety of therapeutic methods can be used to treat keratoconus. In this paper, by summarizing the therapeutic methods of cornea keratoconus, the most suitable selection is made for clinicians, and practical information selection is provided.

Methods: The keywords of "keratoconus", "contact lens", "corneal collagen cross-linking", "Intacs", "keratoplasty", "gene therapy" and "irregular astigmatism" were searched in the database.According to relevant literature, the treatment of keratoconus is reviewed.

Results: A variety of treatments can be used to treat keratoconus: glasses and contact lenses can be used in the early stages of the disease. In the late stage of disease, bowman layer transplantation, penetrating keratoplasty (PK), deep anterior lamellar keratoplasty (DALK), conductive keratoplasty and gene therapy can be used. In addition, cross-linking can stabilize corneal progression, and intrastromal corneal ring segments(ICRS) can flatten the deformed cornea and reduce refractive error for therapeutic purposes.

Conclusion: The development of ophthalmic diagnostic techniques and therapeutic methods can delay the need of corneal transplantation. The appropriate treatment of conus cornea can help patients recover their vision and prevent blindness.

［Key words］: Keratoconus; Contact lens; Cross-linking; Intacs; Keratoplasty; Keraflex; Gene therapy; Bowman layer transplantation

［摘要］目的：目前多种治疗方法均可用于治疗圆锥角膜，本文通过对圆锥角膜治疗方法的综述，为临床医生做出最合适的选择，提供了实用的信息选择。

方法：通过数据库对“圆锥角膜”、“隐形眼镜”、“角膜胶原交联”、“Intacs（角膜环）”、“角膜成形术”、“基因治疗”和“不规则散光”等关键词进行搜索，根据相关文献为对圆锥角膜的治疗方法进行综述。

结果:多种治疗方法可用于治疗圆锥角膜:像眼镜和隐形眼镜可用于疾病早期。而疾病晚期时可采用鲍曼层移植术、穿透性角膜成形术(PK)和深层前板层角膜成形术(DALK)，传导性角膜成性形术及基因治疗。此外角膜胶原交联可以稳定圆锥角膜进展，角膜基质环植入术(ICRS)使变形角膜变平，减少屈光不正以达到相应的治疗目的。

结论:眼科诊断技术和治疗方法的发展可以延缓角膜移植的需要。而选择恰当的圆锥角膜的治疗方案，可以帮助该疾病患者视力康复及预防失明。

［关键词］：圆锥角膜；角膜交联术；角膜移植术；角膜基质环植入术(ICRS)；鲍曼层移植

介绍

圆锥角膜是一种双侧进行性角膜基质变薄的非炎症性疾病^[1]。表现为局限性角膜圆锥突起并伴突起区角膜变薄，可致不规则散光、近视，甚至失明。150多年前约翰·诺丁汉首次对圆锥角膜进行描述。圆锥角膜的具体病因尚不清楚。然而，我们知道这种疾病是多因素的，受遗传、环境和生物化学，种族因素因素影响^[2]。其患病率范围在10万之20到50万之1^[3]。

圆锥角膜的治疗方法很多，早期采用框架眼镜和配戴角膜接触镜矫正视力，晚期患者只能通过手术才能恢复视力。目前手术治疗圆锥角膜的常见方法包括角膜胶原交联、角膜基质环植入术(ICRS)、穿透性角膜成形术(PK)和深层前板层角膜成形术(DALK)，传导性角膜成性形术，基因治疗以及最近的鲍曼层移植术。

1 角膜胶原交联

角膜胶原交联（Corneal collagen cross-linking,CXL）是一种为了修饰角膜基质结构的新型的侵入性的手术方法。这种方法依赖于波长为370nm的紫外线与核黄素(维生素B) 相互作用30分钟。传统上，CXL在角膜吸收0.1%的核黄素前需要先去除角膜上皮细胞，去除角膜上皮可增强核黄素穿透能力，使核黄素适当地吸收到角膜和前房，以便紫外线光能有效地照亮角膜并激活核黄素，在照射前，基质需要用光敏剂使核黄素浸透。然后在紫外线a (UV-A)照射30分钟，照射强度为3mw /cm2。通过在角膜基质内局部光聚合生成化学键，增强角膜硬度，同时减少对周围结构的暴露，核黄素在照射过程中起到屏蔽作用，保护内皮细胞、晶状体和视网膜等较深层结构不受紫外线UV- a照射过高的影响。在交联过程中，核黄素和UV-A光结合后80-95%吸收到角膜中。角膜基质中的光化学过程依赖于紫外线的辐射照射。为避免紫外线造成的内皮损伤过重,有效CXL应该只发生角膜基质200 - 250μm处。紫外线波长为360-370 nm，紫外线强度为3mw /cm2或5.4 J/cm2的能量，确保紫外线照射角膜低于有害水平。Wollensak等人，确定角膜内皮损伤阈值为0.36 mW/cm2 (0.65 J/cm2);然而这种强度可能对厚度低于400μm的角膜造成破坏。

对于任何有圆锥角膜进展迹象的病人及任何使用硬性透气性接触镜的患者，CXL已被证明是非常有效的。2011年1月在米兰举行的第7届国际CXL会议通过指南:CXL适用于任何小于27岁患有扩张症的患者，而大于27岁的患者可以监测病情进展的迹象。CXL可以稳定角膜形状，同时不影响视力。对于一开始就角膜扭曲的患者来说，CXL完全有可能防止角膜变形恶化，但不能矫正变形及提高视力，因此需联合准分子激光屈光性角膜切削术(PRK)，并采用热角膜成形术，如Keraflex 、传导性角膜成形术和角膜内环术^[7]，。作为该手术的开拓者，Wollensak等人使用微机控制的生物材料测试仪观察到角膜胶原交联术后角膜硬度提高了328.9%。多个研究结论认为该治疗方法还可以减少角膜扩张。其中一些研究达3年或3年以上的随访时间^[5]，他们证实了该方法的安全性和有效性。

目前所知的CXL并发症包括角膜浑浊、角膜感染、角膜水肿、少数出现角膜融化^[6]。McQuaid等人通过6年的随访研究观察到，角膜胶原交联可使70%的患者角膜变平、屈光度大于2.0D，以及视力的改善。作者还指出，准分子激光屈光性角膜切削术(Photorefractive keratectomy )手术能减少10%的角膜强度，但其联合角膜胶原交联后则可加强角膜70%的强度^[7]。进一步的研究需要确定角膜胶原交联的有效性和长期稳定性。以及联合手术后的潜在问题。

2 角膜基质环植入术(ICRS)

角膜基质环植入术(ICRS)是通过角膜基质层植入聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)来减少角膜曲率。角膜基质环植入术通过使角膜的陡峭区域变平来减少角膜变形。Burris等报道了圆锥角膜的治疗转归及术后病情稳定的案例^[8]。圆锥角膜的分期治疗中，通过手术植入角膜环节段(INTACS)作为减少不规则散光的一种方法，可使角膜移植减少，特别是年轻的患者。尽管角膜胶原交联(CXL)改变生物力学的特性可能阻止圆锥角膜的发展，实现视力康复改善的效果却有限。因此,需结合视觉康复方法，如角膜内植入物，可改善圆锥角膜患者长期视力。标准的CXL治疗需要清除角膜上皮，这会给病人带来疼痛和不适，并且能穿透完整角膜上皮的染料也会增加紫外线损害眼睛的风险。然而，保留上皮可能限制核黄素在角膜基质中的扩散而严重损害角膜胶原交联过程的有效性。现在有了先进的飞秒技术，用飞秒激光在角膜创造口袋之后，可直接注入核黄素。因此提出了一种新的圆锥角膜管理方法，经过上皮细胞将核黄素直接注射到角膜内的口袋中，在角膜基质内加速CXL结合角膜基质内环植入，似乎可以做到保护上皮细胞，避免疼痛及上皮细胞切除后出现的不适，同时角膜中央散光也明显减少。长期随访表明，角膜基质环最佳插入深度是300微米。其造成的异物感较少和更低的植入环挤压风险，其角膜压平效果和角膜环植入深度为250微米时相似。飞秒激光联合加速的角膜胶原交联及角膜基质环植入术对治疗圆锥角膜是安全、有效的，并能改善视力。

虽然角膜基质环植入术对圆锥角膜患者视力改善方面有良好的效果，但仍可能出现并发症。术中并发症是很少见的，这通常与角膜基质口袋有关，例如口袋深度不足，不对称、偏离轴心、鲍曼层穿孔。^[10]。角膜新生血管形成、角膜炎、环段周围沉积、角膜混浊、角膜色圈、角膜融合或水肿、植入环段挤压，视觉波动以及畏光是罕见的术后并发症。角膜环植入术术后的并发症的发生率在0.5%和30%之间。通过飞秒激光代替手工解剖创建的隧道可以减少并发症。Kanellopoulos等人研究了20例植入了角膜环的中、重度圆锥角膜患者，其中节段植入的6眼中1例术后6月出现角膜新生血管。Ibrahim等报道了一个术后18个月出现角膜新生血管案例。并发角膜炎也比较罕见，经报告的病例不到2%。

3 人工晶状体镜

人工晶状体镜(Phakic intraocular lenses,PIOLs)是一种透明的植入式晶状体，通过手术将其置于前房或后房中，无需移除自然晶状体，使光线聚焦于视网膜以矫正视力。视力矫正不受角膜厚度或地形的限制;具有视觉恢复快，折射稳定的优点。与前房植入相比，后房植入人工晶状体镜更受青睐，因其可避免角膜内皮细胞失代偿，并允许更小切口。其应用的一般标准包括:年龄大于21岁;稳定折射率(变化小于0.5D 1年);透明的晶状体;不适合行准分子激光手术的屈光不正;戴隐形眼镜或眼镜后视力不佳;指定PIOL的适当瞳孔大小;足够的前房深度;每个PIOL指定的最小角膜内皮细胞计数;无眼部病变，如角膜内皮受损、虹膜炎、虹膜萎缩、虹膜红斑、白内障、青光眼、视网膜病变等。PIOL可用于矫正稳定性圆锥角膜引起的近视、复眼、近视及散光。而对于进行性的圆锥角膜，CXL、ICRS和PIOL联合植入是一种安全、有效的治疗方法。在晚期的圆锥角膜手术中，可以进行深层前板层角膜成形术(DALK)，随后进行PIOL治疗屈光不正。与人工晶状体镜植入有关的副作用包括眩光和晕、瞳孔变椭圆形、眼内压升高、透镜沉积、诱导散光和角膜内皮细胞丢失。此外，由于手术创伤，PIOL植入可导致白内障。目前，通过改进镜片设计和制作材料，并发症已大大减少，但在应用过程中仍应予以重视。

4 角膜移植

晚期圆锥角膜患者通过用隐形眼镜，眼镜，甚至角膜基质环植入术都不能达到满意的矫正视力时，可据角膜瘢痕的范围使用角膜移植术(穿透性或深层前板层）。大约12-20%的圆锥角膜患者最终需要角膜移植。70多年来，采用了不同的角膜移植手术治疗圆锥角膜患者^[¹^2]。穿透性角膜成形术(PK)几十年来一直是外科治疗的主流。由于其技术相对简单、标准化，结果良好，仍是世界上最常用的手术方法。然而新引入的深层前板层角膜成形术(DALK)由于提供了更好的移植物存活率而变得越来越流行，而这对于年轻的KC患者尤为重要。DALK保持受体角膜的内皮完整，消除了内皮排斥反应，防止术后内皮丢失和随后的移植物衰竭。因此它增加了供体应用的可能性。甚至可以通过移植无活细胞的冷冻保存供体角膜来避免基质排斥反应。然而，深层前板层角膜成形术(DALK)是困难和费时的。主要的技术难点在于判断角膜解剖深度，需尽可能接近Descemet膜(DM)而不致穿孔，否则术后视觉结果可能会受到影响。飞秒激光在眼科学中有着特殊的重要性，它在辅助深层前板层角膜成形术中的应用使得外科医生可以在特定的深度和0.1mm^[1⁵^]的精确水平上进行手术，从而定制精确的角膜切口和供体角膜层状平面，使供者-受者的优势匹配和增加供体-宿主角膜接触面积，加快伤口愈合，因此可以早期缝合，减少散光，促进视觉恢复。^[1⁶^]。另外各种各样的方法将供体角膜缝合到宿主上，一般使用10 - 0尼龙线。缝线可单独使用或组合使用。重要的是防止缝线松动。到目前为止，DALK技术还没有标准化，由于DM穿孔，10%-20%的术后需要行PK。

穿透性角膜成形术能提供长期良好的视力。但视觉康复往往较缓慢，术后易导致残余散光及屈光不正。Pramanik等人观察到进行穿透性角膜成形术的晚期圆锥角膜患者，73%在术后14年最佳矫正视力(Best corrected visual acuity BCVA)大于20/40，并且在25年后，圆锥角膜复发率约为12%^[13]。

研究表明角膜深部中央瘢痕病例穿透性角膜成形术效果比深层前板层角膜成形术好。深层前板层角膜成形术治疗后很少产生内皮排斥。其术后患青光眼的几率低40%，这可能由于深层前板层角膜成形术后需要更少的类固醇。^[14]。另外DALK比PK视觉康复效果更好，但术后的角膜折射率和角膜地形图相似。而穿透性角膜成形术术后并发症如移植排斥反应，继发性青光眼，并发白内障，持续性内皮细胞凋亡等发生率较高^[17]。两种手术在一定程度上受到术中和术后潜在困难和并发症的影响。这些包括缝合和伤口愈合问题，和持续性不规则散光。

5 导电角膜成形术

导电角膜成形术(CK)是一种无创治疗方法并且保留组织的技术。在此方法中，不涉及激光或切口。相反，无线电波(350赫兹)的能量是适用于角膜基质。由于电波产生的热量可使组织温度可上升到65摄氏度，产生永久胶原收缩，角膜平坦区域变陡，通过角膜重构矫正屈光误差。在这种方法中，由于没有组织被移除，所以对薄角膜患者有效。该方法已于2002年通过美国食品及药物管理局批准，可用于纠正轻中度远视(+0.75 ~ +3.00 D)和少于0.75 D的散光。此外，该方法还用于治疗老花眼^[¹^8]、近视过度矫正或近视行准分子激光原位角膜磨镶术( laser assisted in situ keratomileusis LASIK)和准分子激光屈光性角膜切术(PRK)^[19]后引起的远视和散光，白内障术后残留的散光。然而，仅仅靠导电角膜成形术(CK)本身不能有效治疗高度散光和圆锥角膜，需要结合其他手术。使用角膜地形图引导下的传导性角膜成形术治疗晚期圆锥角膜患者，Kato等观察到术后70%的眼睛12个月有稳定的视力改善^[20]。这个手术技术适用于不能忍受隐形眼镜的非渐进性晚期圆锥角膜的患者。复发是导电角膜成形术的主要并发症之一。

6 基因治疗

圆锥角膜(Keratoconus, KC)是一种角膜进行性的非炎性扩张性疾病。通常，始于青春期，在生命的第3或第4个十年被抑制。尽管对KC进行了非常全面的遗传分析，但没有发现单个基因是致病基因。圆锥角膜是一种多因素疾病，其发病机制中5%到28%受遗传因素和阳性家族史的影响。根据一项研究，那些有家族史的人发病率高15-67倍。圆锥角膜和近亲结婚可能存在相关性。研究双胞胎和异卵和单卵双胞胎的比较，在异卵双胞胎中观察到的发病率一致性，表明了基因对疾病发病率的影响。蛋白酶和蛋白酶抑制剂活性之间的失衡可导致角膜基质降解;被认为是KC的核心病理发现。人们已经发现,在圆锥角膜患眼蛋白酶抑制剂如α2-macroglobulin和α1-antiprotease水平明显低于正常的眼睛，并且具有较高的溶酶体及分解代谢的酶活性蛋白酶。

角膜有许多内在的特性使其成为基因治疗的理想候选。其中一个重要的特征是免疫豁免。1994年Mashhour等以腺病毒为载体成功将基因转移到角膜。从那以后角膜疾病基因治疗迅速发展，将细胞因子、生长因子和酶以一种持续的浓度转移到角膜，这种不通过全身给药来实现敲除缺陷基因以及诱导功能基因的临床前研究中，在预防和治疗主要角膜问题如疱疹性间质角膜炎、角膜移植排斥反应、新生血管形成和混浊等方面有良好的效果。也被考虑用于为其他角膜异常，如KC。基因治疗中，我们发现基因沿一定的方向进入目标细胞，基因的表达从蛋白质合成开始^[21]，通过识别致病基因并改变其表达细胞蛋白质的结构达到治疗目的。基因疗法将是一个非常有希望和有效的改变疾病进程的治疗方法。

7 鲍曼层移植

鲍曼层移植(BLT)是2014年Digk等人提出的新型手术技术。用于晚期KC逆转眼部角膜扩张。在圆锥角膜中，角膜扩张致鲍曼层不稳定，随着疾病进展致角膜分层碎裂。因此，新的治疗模式以移植一个孤立的鲍曼层到角膜中基质，从而改善角膜稳定性，防止疾病进展和角膜扩张^[22]。在这种方法中，在角膜中基质层中创建一个口袋，在这个口袋中嵌入孤立的鲍曼层。该方法通过从供体角膜前间质手工解剖一层9-11mm的鲍曼层。这项技术适用于角膜非常薄的患者，并能防止角膜穿孔。准备好的嫁接物被冲洗然后用色氨酸蓝染色，然后穿过巩膜放入角膜基质隧道。该手术的第一步和深层前板层角膜成形术是相似的。但是总的来说，鲍曼层移植能延迟或避免深层前板层角膜成形术和穿透性角膜成形术。该方法适用于隐形眼镜不耐受或有角膜瘢痕患者。手术后，患者可以佩戴更长时间的隐形眼镜。经术后随访3年结果表明,平均角膜散光计从术前77.2±6.2D减少到术后69.2±3.7 D,平均角膜厚度从术前的332±59um增加到术后的360±50um。平均的BCVA(Best corrected visual acuity BCVA)也能提高1-2行。高阶像差，尤其是球面像差，在角膜前后表面均有明显的下降^[23]。同时鲍曼层移植也可降低移植排斥反应和减少类固醇过度使用的风险。使大多数病人KC进展趋于稳定和控制，以及视觉功能得到改进。潜在的并发症包括DM穿孔，大约有6%的患者可能发生，在这种情况下，穿透性角膜成形术可用于DM穿孔患者。

8 总结、展望

早期圆锥角膜患者可通过框架眼镜和配戴角膜接触镜矫正视力，圆锥角膜进展迹象患者行CXL则是非常有效的，导电角膜成形术适用于不能忍受隐形眼镜的非进展性圆锥角膜患者。角膜基质环植入常用于联合其他手术改善圆锥角膜患者视力。PK和DALK能使晚期圆锥角膜较好恢复视力。鲍曼层移植术是一种侵入性较小的角膜前弹力层移植手术。未来，因为术后这些问题:眼表面伤口愈合困难，术中术后缝合相关问题，异体移植物反应，青光眼和其他，晚期KC的治疗倾向于减少PK和DALK。UV-CXL, ICRS，以及最近的BL移植，它们的侵入性要少得多的，因此对患者可能更安全，应用将更加广泛。随着技术的发展，越来越多的技术可运用于治疗圆锥角膜，基因治疗也是可以期待的治疗方式。

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