一例长期服用甘草片致严重低钾血症的病例分析

张丽

010010内蒙古自治区人民医院药学处  

摘要：目的：探讨甘草制剂导致药物性低血钾的机制及危险人群，提醒临床医务人员注意甘草类制剂的临床应用，非处方药亦需关注合理用药。方法：报告1例临床药师参与严重低血钾患者治疗，辅助临床分析病因，患者长期服用甘草片，建议暂停用药，给予积极补钾治疗。结果：患者经过补钾治疗后，患者血钾恢复正常，心电图、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等指标恢复正常。结论：长期或大剂量服用甘草片可导致假性醛固酮增多症，老年人、妇女、心血管疾病和肾功能损害患者更需注意，提醒医务人员增加对非处方药的关注。

关键词： 临床药师；甘草制剂；甘草片；低钾血症；非处方药

Analysis of a case of severe hypokalemia caused by long-term administration of licorice tablets

ABSTRACT  OBJECTIVE: To investigate the mechanism and risk group of drug hypokalemia caused by licorice preparation, and to remind clinical medical staff to pay attention to the clinical application of licorice preparation.METHODS: It was reported that a clinical pharmacist participated in the treatment of severe hypokalemia, assisted in the clinical analysis of the cause, and the patient took licorice tablets for a long time. It was recommended to suspend the use of drugs and give active potassium supplementation treatment.result.RESULTS: After the patient was treated with potassium supplementation, the patient's blood potassium returned to normal, and the electrocardiogram, creatine kinase, creatine kinase isozyme and other indicators returned to normal.CONCLUSIONS: Long-term or large doses of licorice tablets can lead to pseudoaldoketosis, and patients with elderly people, women, cardiovascular diseases and kidney damage need more attention, reminding medical personnel to increase their attention to over-the-counter drugs.

KEYWORDS  Clinical pharmacist；Licorice preparations； Licorice tablet；Hypokalemia s；Non-prescription drugs

重度低钾血症是一种常见的危重疾病，易产生严重的心律失常，甚至呼吸肌麻痹，严重危及患者生命安全。除疾病外，噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、解热镇痛药等药物也可导致低钾血症。复方甘草片为镇咳祛痰的非处方药，为各家庭常备药品，其常见不良反应只有轻微的恶心、呕吐反应。但若长期服用该药或特殊人群服用可导致的血钾降低，药品说明书中对此并未提及。本文就1例长期服用复方甘草片致严重低钾血症的病例进行分析，提醒临床医生和临床药师，关注非处方药的家庭使用。  

1 病史摘要

患者，女，78岁。因“胸憋、气短1周”入院。患者1年前无明显诱因渐出现双下肢乏力，无头晕、头痛，未系统诊治。1周前开始出现腹泻、胸憋、气短，3天前出现发热，体温最高达38℃，就诊于当地医院，血常规：白细胞10.29x10 ⁹ /L，中性粒细胞8.99x10 ⁹/L；脑钠尿肽（BNP） 1341pg/ml，肌红蛋白711.4ng/ml；血钾1.8mmol/L，当地医院给予对症治疗未见好转，建议转上级医院治疗。高血压病史10余年，最高达210/120mmHg，现口服硝苯地平控释片20mgqdpo，平素不监测血压。患者近期无呕吐、腹泻，无剧烈运动、大量出汗，未长期使用利尿剂、糖皮质激素等。无家族遗传病史。

查体：T36.5℃，P83次/分，R20次/分，BP 170/90mmHg。神志清醒，呼吸平稳，对答切题，平车推入，查体合作。心中听诊节律规整，未闻及杂音，腹软，无压痛，双上肢、双下肢肌力下降，肌力3级，生理反射存在，病理反射未引出。

相关检查：入院后血尿便常规及甲功、肾功能未见异常，肝功能：天门冬氨酸转移酶264.3U/L，丙氨酸转移酶98.20U/L；心肌酶：肌酸激酶6330.00U/L，肌酸激酶同工酶69.40U/L；血气分析：PH 7.63，血氧分压57mmHg，实际剩余碱 15.7mmol/L，氧饱和度94.1%；脂肪酶 102.00U/L；电解质：血镁正常值范围内，K⁺ 1.58mmol/L，Na⁺ 135.3mmol/L，Cl^- 91.5 mmol/L，二氧化碳结合力 37.8 mmol/L；24小时尿钾：31.78 mmol/24h（血钾2.91 mmol/L 尿量585ml）；24小时尿蛋白定量：0.907g/24h尿（尿量585ml）；尿渗透压：430.00mOsm/kg；查Rass系统肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮未见异常。查心电图示窦性心律，普遍导联ST段压低，可见U波，异常心电图。

临床诊断为低钾血症原因待查。给予改善心功能，降压，深静脉置管，深静脉泵钾等对症治疗，血钾波动于1.3－1.8mmol/L范围之内。补钾3天，复查血钾仍偏低（2.2mmol）。

临床药师会诊考虑：追问病史得知，患者因长期慢性干咳，自行口服复方甘草片10余年，5片 qd，入院前停用。患者低血钾情况很可能与长期服用复方甘草片有关，嘱患者停止服用该药，并给予静脉泵入氯化钾注射液和口服氯化钾缓释片补钾治疗，监测患者血钾、二氧化碳结合力、肝肾功能。补钾剂量具体见表1。

表1：补钾给药途径与给药剂量

入院第5天复查血钾3.51mmol/L，同时留24小时尿钾为31.78mmol/24h，停止泵入氯化钾注射液。

随着患者补钾治疗，各项指标得到改善，见表2。

表2：各项指标结果

入院第9天，患者病情基本控制，各项实验室指标得到改善。5个月后随诊，血钾未见异常。

2 分析讨论

患者因严重低钾血症入院，入院后血气分析结果示碱中毒，I型呼吸衰竭。入院后给予补钾，改善心功能等对症治疗，并完善相关检查排查低血钾原因。询问用药史，患者口服复方甘草片10余年，5片/日，故每日摄入甘草流浸膏粉562.5mg。根据药品不良反应相关性判断标准，结合患者病史、实验室检查、临床表现等，考虑患者的低血钾与服用复方甘草片很可能相关，嘱患者停止服用该药。

针对患者低钾血症是否由于长期口服复方甘草片引起，临床药师分析：

1、患者近期无呕吐、腹泻，无剧烈运动、大量出汗，无感染等外界诱因。

2、24小时尿钾为31.78mmol/24h＞25mmol，说明属肾性失钾，而血气结果示PH值高，可排除肾小管酸中毒；而患者血压偏高，但查Rass系统激素结果未见异常，可排除Bartter综合症、原发性醛固酮症、liddle综合症等疾病。与临床医生沟通，可除外疾病造成的低血钾。

3、患者未接触过棉酚、钡制剂，无大量使用胰岛素和葡萄糖、肾上腺素、泼尼松等糖皮质激素，但有服用复方甘草片10余年的用药史。有文献报道，甘草制剂可引起假性醛固酮增多症导致低血钾^{【1】【2】}，且该不良反应一般与长期服药或特殊体质相关^【3】。

4、复方甘草片为常用的镇咳非处方药，其主要成分为甘草流浸膏粉、阿片粉、樟脑、八角茴香油、苯甲酸钠。甘草流浸膏粉中含有多种有效化学成份，主要有甘草酸、甘草次酸、总黄酮、单种黄酮及多糖等化合物^[4]。而甘草酸及甘草次酸等有效成分能有引起假性醛固酮增多症，导致高血压、低血钾。其具体机制为：①甘草次酸能抑制肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶的活性 ,阻碍氢化可的松的代谢，从而影响正常的水盐代谢。②甘草甜素及甘草次酸的化学结构与皮质激素很相似,其本身也可与盐皮质激素受体结合 ,直接发挥其盐皮质激素样活性。甘草甜素与盐皮质激素受体结合, 可直接使受体活化 ,增强其 Na⁺ , K⁺ -ATP酶活性 ,促进 Na⁺ 的重吸收。此外,甘草甜素还协同增强其他糖皮质激素的生物活性,加强肾小管对 Na⁺ 和水的重吸收。随着 Na⁺ 和水分布异常钾从细胞外转移到细胞内,当这一转移使细胞内外钾浓度发生变化时,就会出现低血钾^[2][3]。

5、服用复方甘草片导致假性醛固酮增多症，与服药的持续时间、服药剂量、患者身体状况相关。

①长期服用或短期大剂量服用增加不良反应发生率：甘草的服用时间和服用剂量需要临床掌控，不宜大剂量久服 ,剂量 >10 g/d可能会引起水肿,用量越大 ,发生水肿的可能性也越大^[2]。

②特殊人群：甘草引起假性醛固酮增多症的个体差异甚大 ,老年人、心血管疾病和肾脏疾病患者较易发生, 高血压、糖尿病患者易使病情加重^[2]。

而该患者符合高龄、长期大量服用甘草制剂及高血压特点，故该患者的低钾血症不排除与长期服用复方甘草片有关。

     但对于患者的低钾血症是否肯定由口服复方甘草片所致，临床药师与医生讨论后考虑：（1）患者停用复方甘草片后，补充氯化钾的量虽大幅减少，但仍需口服氯化钾才能纠正血钾至正常水平。（2）根据WHO国际药物监测中心将可疑不良反应的因果关系分成如下级别:肯定，很可能，可能，不太可能，待评价，无法评价。（3）故对于该患者所致的低钾血症属于时间顺序合理；与已知药物不良反应符合——即很可能。

故建议患者出院后避免继续服用复方甘草片，且复方甘草片中含有的阿片粉长期服用容易产生成瘾性，也不适合长期服用。如慢性咳嗽无法缓解可就诊呼吸科改用其他药物治疗，同时建议患者定期检测血钾情况。

3 总结与建议

通过对本例长期口服复方甘草片的低钾血症病例的分析，临床药师总结：长期或大剂量服用复方甘草片时可导致假性醛固酮增多症，此不良反应的发生与用药者的特殊体质有密切关系，老年人、妇女、心血管疾病和肾功能损害患者易发生此症。

故临床药师建议，服用甘草类制剂①按照说明书的适应症和剂量服用药品，；②短期应用，症状用药后症状未缓解，及时就诊；③加强对患者的用药指导，出现乏力时，及时检测血钾。

甘草片为非处方药，患者可自主服用，近年来高龄患者服用复方甘草片后引起低血钾病例屡见不鲜。非处方药虽然较处方药安全性高，但也不能滥用。建议医务工作者加强对患者的用药指导，宣传合理用药。

参考文献：

【1】李洁. 不同甘草酸制剂引起低血钾的风险因素分析[D].北京中医药大学,2014.

【2】刘然.甘草及甘草酸制剂引起的假性醛固酮增多症及防治[J].药物不良反应杂志,2009,11(06):416-419.

【3】苏文凌,杨洋等.复方甘草片致低钾血症2例[J].中国医院药学杂志,2015,35(15):1439-1440.

【4】毛敏,李伟,王巍等.甘草制剂导致不良反应93例病例分析[J].中国中药杂志,2013,38(21):3768-3772.

李红霞.长期服用甘草片致低血钾1例[J].河北医药,2012,34(23):3539.

【5】彭凤英.甘草引起低血钾 1例报告[ J] .浙江中西医结合杂志, 1998, 8(1):50-51.

]龚时薇,黄杰敏.药品安全管理模式分析[J].中国医院药学杂志,2010,30(15):1311-1314.