四川农业科技稿件信息
慢性应激对不同性别大鼠神经生化及行为学的影响研究进展
姚倩1#，沈建英2，3*
（1.南京中医药大学附属医院 南京 210001；2. 福建中医药大学中医证研究基地 福州 350122；3.福建省中医健康状态辨识重点实验室 福州350122)
摘要： 随着传统的生物医学模式向社会—心理—生物医学新模式的转变，近年来慢性应激对机体损伤的机理研究成为神经科学和心理学领域研究的热点。临床研究发现许多与慢性应激有关的精神障碍，女性发病率较男性高出两倍左右。慢性应激导致疾病发生受多方面因素的影响，除了外界环境和年龄等因素外，性别差异的作用值得重视。本文就近年来慢性束缚应激对不同性别大鼠在神经生化及行为学方面的差异进行综述，包括HPA轴、单胺类神经递质及神经行为学，为阐明应激发生的分子机理以及临床诊疗与药物研制提供线索。
关键词：慢性应激；性别差异；神经生化；焦虑；抑郁；学习认知
Effects of chronic stress on neurobiochemistry and behavior in different sexes
Yao Qian1#，Shen Jianying2，3*
(1. AffiliatedHospitialofNanjingUniversity of Traditional Chinese Medicine,Nanjing 210001, China;2.Research Base of TCM Syndrome,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350122, China;3.Key Laboratory of Traditional Medicine Health Status Identification of Fujian, Fuzhou 350122, China)
Abstract: With the transition of medical pattern，traditional biomedical model has been transited to new social-psychological-biomedical model and the mechanism of chronic stress on organism injury has been a hotspot in the field of neuroscience and psychology. Clinically, the incidence rate of many mental disorders associated with chronic stress are twice higher in women than in men. Diseases caused by chronic stress are subject to many factors. In addition to the external environment and aging, the role of gender difference also deserves attention. In this paper, we reviewed the gender differences in neurobiology and behavior in recent years, focusing on the effects of chronic restraint stress on hypothalamic-pituitary-adrenal activities, monoamine neurotransmitters and neurobehaviors in gender differences, to provide clues for exploring the molecular mechanism of stress, clinical diagnosis and treatment and drug research.
Key words: chronic stress; gender differences; neurobiology; anxiety; depression; cognitive learning
应激是指机体受各种内外环境因素及社会、心理因素等应激源刺激时所出现的全身性非特异性适应反应，典型生理表现为应激源激活交感神经系统及下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴（HPA），进一步引起神经、内分泌、免疫等全身各器官系统生理及病理的改变[1]。应激功能紊乱已被证明是一些神经精神性疾病例如抑郁症，焦虑症及阿尔茨海默病等的重要促发因素[2]。女性抑郁症的患病率大约是男性的两倍[3-7]，到了中年期甚至高达5倍[8]。许多与压力相关的精神障碍，如急性应激障碍、焦虑症以及创伤后应激障碍的发病率女性也明显高于男性。
应激源不同的多种慢性应激，如慢性不可预见性应激、慢性轻度不可预见性应激及慢性束缚应激等，已被广泛的应用到应激相关的精神疾病基础研究中[9, 10]。应激损伤机体的机制及作用途径的研究虽然已有很多报道，但目前大多数研究往往都忽视了个体的性别差异，多以雄性鼠作为研究对象。而事实上，应激反应中存在着明显的性别差异，可能是相关神经精神性疾病性别差异的基础[11]。因此，本文就现有的文献资料进行综述，以期为该研究领域的进一步探究提供参考。
随着抑郁等精神疾病患病率的逐渐提高及症状的加剧，抑郁动物模型的研究越来越多。在大鼠和小鼠的慢性应激实验研究中神经生化及行为学等方面的性别差异，主要体现在以下几个方面：
1 HPA轴活性的性别差异
HPA 轴是应激反应的关键调节系统。应激反应中HPA轴过度激活在抑郁症发病中起重要作用，被认为可能是抑郁症症候群的神经生物学“最后共同通路”[2, 12, 13]。当HPA轴被激活，室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元合成并释放CRH，刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，ACTH通过血液循环作用于肾上腺，使肾上腺皮质生产糖皮质激素。糖皮质激素，在灵长类动物以皮质醇为主，啮齿类动物以皮质酮(CORT)为主[14]。CORT是评判HPA轴活化程度的重要指标之一。研究发现不同年龄段雄鼠血清CORT含量均高于雌鼠[9, 15, 16]。成年雌鼠CORT的分泌还与生理周期密切相关，在动情前期CORT分泌达到最高，与雌激素水平呈正相关性[17-19]。在慢性应激条件下，雌鼠CORT释放的量较雄鼠更多，持续的时间也更长[7, 20-22]。另外，去卵巢大鼠在给予雌激素治疗后，无论应激与否CORT分泌量均显著增加，说明雌激素在应激反应和HPA轴负反馈过程中发挥了重要的调节作用[19]，HPA轴的性别差异可能会导致雌鼠对应激更加敏感。研究发现应激条件下CORT的释放还与年龄密切相关[23]，随着年龄增长CORT的释放量也逐渐增加，并且应激后CORT持续时间更长[24, 25]，这可能是导致老年大鼠在慢性应激条件下更容易表现出功能紊乱、对应激的反应较成年鼠更加敏感的重要原因之一[26-27]。
2单胺类神经递质的性别差异
抑郁症的单胺类神经递质学说起源于上世纪 60 年代，该假说认为持续的应激会导致单胺类神经递质浓度和活性下降，从而导致抑郁症的发生[28, 29]。糖皮质激素通过负反馈作用，调节下丘脑、 海马等边缘组织中5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲肾上腺素（NE）的含量，从而导致单胺类神经递质系统功能失去平衡，从而影响觉醒、认知、情感等功能[7, 30]。
2.1 5-羟色胺
1965年Coppen首先提出，抑郁症的发生是中枢神经系统中5-HT释放减少，突触间隙含量下降缺乏所致。5-HT合成、释放、再摄取、代谢、及突触后5 -HT受体功能任一环节出现异常都与抑郁症的发生密切相关[31-32]。用正电子发射断层扫描（PET）技术检测5-HT的生成率，发现健康男性5-HT合成率比健康女性高出50％，提示5-HT调节抑郁情绪存在明显的性别差异[33]。5-HT功能低下与抑郁症的发病机制密切相关。在杏仁核注射5-HT合成催化酶5-HTP( 5-羟色胺酸脱羧酶)可以显著缓解抑郁症状，并且其效应可被5-HT受体阻断剂二甲麦角新碱所阻断。临床研究发现重度抑郁症女性患者脑脊液 5-HT含量显著低于男性[34]。动物研究也发现在慢性应激条件下雌鼠不同脑组织中5-HT的活性较雄鼠下降更多[16, 35]，但是导致不同组织5-HT活性的下降略有差别，如雌鼠海马组织中5-HIAA/5-HT比例低于雄鼠，但是5-HT的含量却高于雄鼠，而在下丘脑中5-HT和5-HIAA的含量均低于雄鼠，5-HIAA/5-HT比例却无显著性别差异[16]，这些研究均与女性对应激反应更敏感的特点相一致。
2.2 多巴胺
1975年Randrup首先提出, 多巴胺(DA) 可能参与抑郁症的发病机制。DA能神经系统在快感与行为动机方面起着极其重要的作用。DA通过与其他神经递质产生协同作用, 共同参与抑郁症的发生、发展过程。因此，DA含量及其代谢产物异常都可能引发抑郁症，而几乎所有的长期抗抑郁治疗的患者都可增加DA诱导的奖赏反应。临床研究表明抑郁症患者的DA功能发生显著变化，脑脊液及血浆中DA的主要代谢产物HVA、DOPAC浓度均有所下降。动物实验研究发现在基线水平，雌性SD大鼠纹状体DA合成和释放量均高于雄性[36]，这种性别差异甚至存在于性腺切除的大鼠中[37]。在慢性应激条件下，雄鼠前额叶皮质及杏仁核的DA代谢产物DOPAC及HVA显著下降，导致其活性显著下降，而雌鼠DA代谢水平显著升高[38]。然而，DA水平波动与生理周期或者雌激素密切相关，在雌激素水平相对较高的动情前期和动情期，纹状体DA水平高于动情间情及去卵巢大鼠。对去卵巢大鼠给予雌激素治疗，会显著增加不同脑组织DA的释放[39-41]。更值得注意的是，有研究发现当DA水平处于最低或最高时，记忆力越差[42]，对应激越敏感[19]，因此不可以仅近依据DA含量的多少来评价其在应激反应性别差异中的作用。
2.3 去甲肾上腺素
Schildkraut于1965年首先提出抑郁症的发生是与中枢神经系统中NE密切相关，NE含量不足容易发生抑郁症，反之则发生躁狂症[29]。临床研究也表明抑郁症和焦虑症患者的血浆NE浓度均显著升高，NE的利用、突触前、突触后的受体调节发生改变均可导致NE功能出现异常[11]，并且与年龄有密切关系[33]。大多数的女性抑郁患者NE代谢产物MHPG水平低于或者高于正常值，而大多数男性患者则在正常范围[34]。动物研究发现，在慢性应激条件下，雌鼠不同脑区或血浆NE代谢产物MHPG或者MHPG/NE比例均显著增加[19, 38, 43-44]，而雄鼠脑脊液NE代谢产物MHPG轻微下降或不受影响[19, 45]。NE通过α1、α2和β受体发挥调节作用。α2受体与正常认知功能的维持有关，而应激状态下大量去甲肾上腺素释放，α1受体持续或过度激活均从而导致认知异常，这可能是个体长期处于应激状态更易出现认知障碍的主要机制之一。
3 神经行为学的性别差异
糖皮质激素可以通过中枢神经系统中丰富的糖皮质激素受体对神经行为造成一系列的影响[46-48]。不同性别的动物，在慢性应激条件下，不仅在神经生物化学中存在性别差异，在行为学上也存在明显性别差异 。
3.1 抑郁行为学
3.1.1 糖水偏爱实验
糖水偏爱实验（sucrose preference test，SPT）是用来衡量啮齿类动物快感缺失的主要方法[47]。快感缺失是指人们不能体验到愉悦，或对快乐体验能力下降，是抑郁症的核心症状之一。抑郁的动物也容易出现快感缺失的症状。研究发现，在基线水平雌鼠的糖水消耗量较雄鼠高[35]，在慢性应激条件下，雌雄大鼠对糖水的摄入量均明显下降，但是雌鼠下降幅度相对更大，这与雌鼠较雄鼠更容易出现抑郁样行为相一致[16, 26]。但也有研究发现相反的结论，即雄性大鼠的糖水摄入减少较雌鼠更为明显[16, 35]。Willner [49]等发现不同种系的动物对糖水敏感度存在差异，常规用于糖水消耗实验中的1%糖水对某些Wistar 支系大鼠并不适用，需改用2%糖水。另外，糖水测试的时间段在不同研究中也不尽相同，从1-24小时不等，这些均可能导致不同实验研究结果出现不一致甚至矛盾。
3.1.2 强迫游泳实验
强迫游泳(forced swimming test，FST)实验是被用来评价抑郁样行为的一种常见方法。以动物不再抗拒性的攀登挣扎，漂浮于水面的不动时间延长被认为是行为绝望和抑郁的表现[47]。在基线水平，大多数研究表明雌鼠的不动时间较雄鼠更短[8, 50-51]，但是也有少数研究发现雌性Wistar大鼠的不动时间更长[52, 53]。在慢性应激条件下，大部分研究发现雌鼠不动时间更长，而且与生理周期无关[54, 55]。也有部分研究发现相反的结论，即雄鼠水平不动时间更长表现出慢性应激更加敏感[35, 56-57]。同品系大鼠测试结果不一致的原因可能是行为检测项目及所含激素水平干扰所致 [53]。大多数的研究提示雌激素和孕激素具有较明显的抗抑郁作用[58]。去卵巢对FST行为学的影响可能与去卵巢的时间长短有关。和动情前期雌鼠相比，去卵巢手术后第7天，雌鼠不动时间显著延长[59]。
3.2 焦虑行为学
通常利用动物对应激性或新异性事件的行为或生理反应来测量动物的焦虑反应。动物的这些厌恶性情境包括空旷的空间，明亮或者具有高空，这些是测量动物焦虑反应的基础。经典的测量动物焦虑反应的方法是高架十字迷宫测验和旷场实验。
3.2.1 旷场实验
旷场实验（open field test）是反映大鼠探究行为及情绪变化的较为经典的行为学评定方法，常被用来评价动物焦虑样行为。水平运动，垂直运动减少及中央格停留时间缩短反映了大鼠对新鲜环境的好奇程度降低[60]。研究发现，在基线水平，雌性SD大鼠在水平活动和垂直活动水平均高于雄鼠，表现出更为活跃的状态[38]。在慢性应激条件下，不同性别大鼠水平运动、垂直运动时间及修饰行为明显下降，中央格停留时间均发生显著缩短[16, 38, 61]，其中以雌性更为明显[16]。雌鼠的旷场行为可能与生理周期密切相关，雌鼠在动情前期的活动路程及中央格停留时间较动情间期显著延长[62]，对OVX大鼠给予雌激素，也可以明显增加其中央格停留时间[63, 64]。因此，雌激素可能具有改善旷场焦虑行为的作用。值得注意的是，这种应激反应中的性别差异具有年龄依赖性。和成年鼠不同，老年雌鼠的焦虑样行为表现出随着年龄的增长而增加的趋势，老年雌鼠进入中央格的次数甚至低于老龄雄鼠[9, 65, 66]。慢性束缚应激可以部分缓解老年雌鼠的焦虑样行为，增加老年雄鼠的焦虑样行为，应激对焦虑水平的影响也变得不明显 。与年龄相关的旷场行为性别差异可能与雌鼠雌激素水平变化有关[64]，然而应激反应对不同年龄段大鼠焦虑反应的影响机制尚待进一步研究。
3.2.2 高架迷宫测试
高架迷宫（elevated plus maze，EPM）基于动物的探索性驱动力和对开放和暴露区域的先天恐惧，常用于抗焦虑、致焦虑药物药理实验，也是评估动物焦虑程度的常见方法之一。
大多数研究表明在基线水平，雌鼠在开放臂停留的时间，进入开放臂的次数及总活动量及活动路程较雄鼠更多[67, 68]。在慢性应激条件下，雄性大鼠显示焦虑相关行为的轻微增加，主要表现在在开放臂上花费的时间减少和进入迷宫次数的减少。而雌性大鼠表现出较雄性大鼠更轻微的焦虑，主要表现在雌性大鼠进入迷宫次数的增加和在开放臂上花费的时间的延长[43]。对于雌鼠，其特有的生理周期可能会影响EPM实验的焦虑行为，雌鼠在动情前期及动情期在开放臂停留的时间及进入开放臂的次数较动情间期更多[69]。在动情间期给予雌激素治疗则会消除这种差异[69]。因此，雌激素具有改善雌鼠EPM焦虑行为的作用。这主要是由于雌性大鼠体内雌激素和别孕烯醇酮的调节作用的结果，研究发现雌鼠脑部较高循环水平的孕酮，可以转化为别孕烯醇酮，而别孕烯醇酮是降低大鼠焦虑水平的主要物质之一[43]。所以，与雄性大鼠在慢性应激情况下出现焦虑水平轻微增加的结果不同，雌性大鼠在同等程度下的慢性应激下中更低水平的焦虑行为，这与既有的研究结果相一致[70]。
4.1 水迷宫实验
水迷宫（Morris water maze，MWM）被广泛应用于与海马功能直接相关的学习记忆研究，能较准确地反映的空间学习记忆能力。其中定位搜索实验是用来测试记忆保持能力，空间搜索实验用来测试空间学习能力。研究发现不同性别大鼠在基线水平的记忆保持能力无明显差异[71]，但是雌鼠的空间学习能力却明显低于雄鼠。有趣的是，在慢性应激条件下，雌鼠的学习记忆保持能力及空间学习能力却发生显著增强，而雄鼠则明显下降[61, 71, 72]。
但是也有研究发现在MWM中，雌鼠的趋触性较雄鼠高导致潜伏期较雄鼠长[73]，不过预实验可以使趋触性下降，从而减少性别差异[74, 75]。生理周期对水迷宫的行为也有一定的影响，在动情前期潜伏期则会延长，而在动情期大鼠的潜伏期会缩短，表现出随着雌激素水平下降低，水迷宫记忆力增加的趋势。去卵巢后的雌鼠潜伏期缩短[76]，也间接表明雌鼠的水迷宫行为随着雌激素的下降而提高。因此，和旷场行为不同，雌激素对认知行为的影响是负相关的。另外，还有研究[73]发现14-15周龄及26周龄大鼠在基线水平无显著性别差异，表明水迷宫行为中的性别差异也可能具有年龄依赖性[73]。
4.2 放射性迷宫实验
放射性迷宫（radial arm maze，RAM）也是最为常用的评价动物学习记忆能力的实验方法之一。目前常用的放射性迷宫多为8条臂，也有12条或16条臂。其基本依据是，控制进食的动物受食物的驱使对迷宫各臂进行探究，经过一定时间的训练，动物会记住食物在迷宫中的空间位置。该方法可以同时测定动物的工作记忆（working memory）和参考记忆（reference memory）。工作记忆即在所有的臂上的食物盒中都放有食物，把实验动物放置在中央平台，记录动物进入放射臂的正确次数（未探索过的臂）及错误次数（已探索过的臂）；空间记忆即在其中几个放射臂的食物盒中放置食物，记录动物进入放射臂的正确次数（进入有食物的臂）和错误次数（进入没有食物的臂）[77]。
研究发现不同性别大鼠的工作记忆在基线水平无明显差异，而雌鼠的参考记忆却显著低于雄鼠[78]，表现为雌鼠寻找放射性迷宫出口的过程中出现的错误次数更多，寻找目标的潜伏期均更长。但是在慢性应激条件下，雌鼠RAM的错误次数下降，雄鼠却明显增加，性别差异逐渐消失[42, 78-80] 。生理周期及雌激素对RAM认知行为也有一定的影响且与记忆类型有关。即工作记忆可能与雌激素呈正相关[64]，参考记忆则与雌激素呈负相关[80]。雌鼠在动情间期工作记忆有明显下降的趋势，即随雌激素的减少而下降，而参考记忆则是在动情前期明显下降[80-81]，即随雌激素的增加而下降。研究发现去卵巢雌鼠给予雌激素治疗后，无论是应激组或对照组工作记忆均出现明显增加现象，尤其是应激模型组[64]。但是也有少数研究发现相反的结论，雌激素治疗促进去卵巢大鼠的参考记忆，与参考记忆和雌激素负相关出现矛盾的结果[19]。雌激素对工作记忆和参考记忆的不同影响可能与不同记忆类型受不同脑区所调控有关[81]。
4.3 新物体识别实验
新物体识别实验(new object recognition，NOR)是利用动物先天对新物体有探索倾向的原理而建立的一种用于检测啮齿类动物记忆功能的行为学实验方法[82]。可以同时被用来检测动物的识别记忆（reference memory）与空间记忆力（spatial memory）。两者的区别如下，识别记忆的检测通过更换两个物体中的一个旧物体来实现，而空间记忆则是通过改变物体的位置来实现。
研究发现不同性别大鼠在基线水平NOR的差异与其检测的具体参数有关，雌鼠在识别记忆测试中表现更好，而雄鼠则在空间记忆测试中表现更佳[7, 83]。[9, 38, 84]。在慢性应激条件下，雌鼠空间记忆力提高[19, 38]，识别记忆不受影响[19, 38, 85]，而雄鼠则两种记忆均发生显著下降[19, 38, 42]。另外，还有研究发现慢性应激对不同性别老龄鼠的识别记忆均有促进作用，而空间记忆力则不受影响[9]。新物体识别行为可能与生理周期或性激素密切相关，表现为雌鼠在动情前期识别记忆明显增加，并且与雌激素及孕酮代谢物正相关[86]，去卵巢或阉割均可导致识别记忆显著下降，雌激素、孕激素和雄激素均可增加去卵巢雌鼠或阉割雄鼠的识别记忆。但是也有研究发现生理周期仅与其空间记忆有关，并且呈负相关性，即当处于雌激素和孕激素水平最低时，NOR空间记忆反而出现提高的现象，和水迷宫行为一致[84]。
在上述三种认知行为检测实验中，雌鼠在慢性应激条件下总体呈现出来认知功能增强或不受影响，而雄鼠则表现出认知功能的下降。可能原因包含以下几个方面：第一，生理周期或性激素的差异。雌激素不仅可以增加海马CA1区锥体神经元的棘密度，还对神经元有神经营养及抗氧化作用，从而抵抗HPA轴激活后对认知的损伤作用。第二，中枢神经系统单胺类神经递质的差异。应激条件下，不同性别单胺类神经递质的改变存在较大性别差异，可能是其在许多认知行为学上表现出性别差异的重要原因之一。第三，神经元突触可塑性改变具有性别差异。应激条件下，雌鼠的海马CA3区椎体细胞顶端树突无显著形态改变，皮层顶端树突数目和长度略有增加可能也是雌鼠表现出的慢性应激适应性的重要原因[87]。
总结
综上所述，在慢性应激条件下，实验鼠神经生物化学及行为学均存在较大的性别特异。神经生物化学方面，HPA轴在雌鼠体内更易被过度激活、5-HT的含量在雌鼠特定脑组织中下降更多、DA代谢水平的波动在雌鼠体内更显著、NE代谢产物MHPG或者MHPG/NE水平在雌鼠体内显著增加，而这些化学成分的变化趋势都与临床上抑郁症发病虑增加密切相关。神经行为学方面：糖水偏爱、强迫游泳中，雌鼠表现出更强的敏感性，抑郁行为较雄鼠更甚；焦虑行为实验中，雌鼠较雄鼠更易焦虑；而学习认知方面，雌鼠的学习认知能力强于雄鼠，表现出对慢性应激的适应性，这一点与抑郁症的临床表现不大一致，考虑可能与雌鼠体内的激素水平使得雌鼠对应激的适应性作用有关。以上因性别不同而呈现出的实验结果方面的差异与近年来流行病学的研究结果大体上相一致，即女性，尤其是青春期后的女性抑郁症发病率及症状的严重程度较男性更明显。
然而，亦有部分实验结果呈现出与抑郁症临床表现的不一致性，Willner 等人的糖水偏爱实验、Dalla及Pitychoutis等人的强迫游泳实验、社会相互作用实验及沃格尔冲突试验中对雌雄大鼠的焦虑行为评价等。此种结果明显与已报道的抑郁症的临床表现相矛盾，此种矛盾可能与涉及的实验动物种属品系、年龄、应激反应类型、持续时间、行为学检测参数等的不同。而且，涉及到性别差异导致的体内激素水平的不同，以及女性所特有的生理周期的变化对实验结果的影响，另外，脑的结构和功能本身也存在较大性别差异。因此，目前关于慢性应激反应中性别差异的具体作用机制尚待进一步研究，深入了解应激反应中的性别差异及其调控机制对于抑郁症的预防和个体化治疗将具有十分重要的提示作用。
[参考文献]
1. 马强, 应激对海马的影响及损伤机理的研究进展. 解放军预防医学杂志, 2000(06): p. 456-459.
2. 阮玲娟，包爱民. 应激反应与相关神经精神疾病的性别差异. 中国神经精神疾病杂志, 2011. 37(6): p. 382-384.
3. Dalla, C., et al., Sex differences in response to stress and expression of depressive-like behaviours in the rat. Curr Top Behav Neurosci, 2011. 8: p. 97-118.
4. Kokras, N. and C. Dalla, Preclinical sex differences in depression and antidepressant response: Implications for clinical research. J Neurosci Res, 2017. 95(1-2): p. 731-736.
5. Kreiner, G., et al., Gender differences in genetic mouse models evaluated for depressive-like and antidepressant behavior. Pharmacol Rep, 2013. 65(6): p. 1580-90.
6. Gorman, J.M., Gender differences in depression and response to psychotropic medication. Gend Med, 2006. 3(2): p. 93-109.
7. Kuipers, S.D., et al., Chronic stress-induced changes in the rat brain: role of sex differences and effects of long-term tianeptine treatment. Neuropharmacology, 2013. 75(6): p. 426-436.
8. Gomez, M.L., et al., Influence of the brain sexual differentiation process on despair and antidepressant-like effect of fluoxetine in the rat forced swim test. Neuroscience, 2014. 261: p. 11-22.
9. Bowman, R.E., et al., Aged rats: sex differences and responses to chronic stress. Brain Res, 2006. 1126(1): p. 156-66.
10. 孟珊珊，刘洪文. 慢性束缚应激对大鼠体质量、血清皮质酮和前额叶皮质cAMP-PKA-CREB-BDNF通路的影响. 卒中与神经疾病, 2011(05): p. 263-265+270.
11. Hu, M. and J.B. Becker, Effects of sex and estrogen on behavioral sensitization to cocaine in rats. J Neurosci, 2003. 23(2): p. 693-9.
12. Bao, A.M., G. Meynen, and D.F. Swaab, The stress system in depression and neurodegeneration: Focus on the human hypothalamus. Brain Research Reviews, 2008. 57(2): p. 531-553.
13. Bao, A.M. and D.F. Swaab, Sex differences in the brain, behavior, and neuropsychiatric disorders. Neuroscientist A Review Journal Bringing Neurobiology Neurology & Psychiatry, 2010. 16(5): p. 550-565.
14. Bowman, R.E. and R. Kelly, Chronically stressed female rats show increased anxiety but no behavioral alterations in object recognition or placement memory: a preliminary examination. Stress, 2012. 15(5): p. 524-32.
15. 姚慧娟，徐嘉兴，马尚清，等. 雌、雄大鼠去势对HPA轴分泌功能影响的比较［J］.中国实验动物学报，2015，23（1）：99-100.
16. 周江宁，闫雪波. 抑郁症发病的下丘脑中枢驱动调节机制［J］.《中国科学技术大学学报》, 2008, 38（8)：967-977.
17. Horst, J.P.T., et al., Relevance of Stress and Female Sex Hormones for Emotion and Cognition. Cellular and Molecular Neurobiology, 2012. 32(5): p. 725-35.
18. Viau, V. and M.J. Meaney, Variations in the hypothalamic-pituitary-adrenal response to stress during the estrous cycle in the rat. Endocrinology, 2013. 129(5): p. 2503-11.
19. Luine, V., Sex Differences in Chronic Stress Effects on Memory in Rats. Stress-the International Journal on the Biology of Stress, 2002. 5(3): p. 205.
20. Yoshimura, S., et al., Sex-differences in adrenocortical responsiveness during development in rats. Steroids, 2003. 68(5): p. 439-45.
21. Weiss, I.C., et al., Effect of social isolation on stress-related behavioural and neuroendocrine state in the rat. Behav Brain Res, 2004. 152(2): p. 279-95.
22. Dalla, C., et al., Chronic mild stress impact: are females more vulnerable? Neuroscience, 2005. 135(3): p. 703-14.
23. Shors, T.J., et al., Acute stress persistently enhances estrogen levels in the female rat. Stress-the International Journal on the Biology of Stress, 1999. 3(2): p. 163-71.
24. Bodnoff, S.R., et al., Enduring effects of chronic corticosterone treatment on spatial learning, synaptic plasticity, and hippocampal neuropathology in young and mid-aged rats. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 1995. 15(1 Pt 1): p. 61.
25. Ferrini, M., et al., Estrogens normalize the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to stress and increase glucocorticoid receptor immuno-reactivity in hippocampus of aging male rats. Neuroendocrinology, 1999. 69(2): p. 129.
26. 薛亮, 张逸, 朱熊兆. 影响实验动物慢性心理应激反应的因素. 中国临床心理学杂志, 2013(04): p. 549-552+571.
27. Altemus, M., Sex differences in depression and anxiety disorders: potential biological determinants. Horm Behav, 2006. 50(4): p. 534-8.
28. 张文渊,李焕德. 抑郁症中枢神经递质及治疗研究进展. 中国临床药理学杂志, 2010. 26(7): p. 540-544.
29. 李建国,赵博. 中医药对抑郁症单胺类神经递质影响的研究进展. 贵阳中医学院学报, 2011. 33(4): p. 129-132.
30. Herman, J.P., et al., Central mechanisms of stress integration: hierarchical circuitry controlling hypothalamo-pituitary-adrenocortical responsiveness. Front Neuroendocrinol, 2003. 24(3): p. 151-80.
31. 高霄飞, 等. 抑郁症单胺类递质受体研究进展. 生理科学进展, 2002. 33(1): p. 17-20.
32. 尤劲松, 五羟色胺转运体基因多态性与精神疾病. 国际精神病学杂志, 2003(3): p. 140-143.
33. 林立元, 抑郁症易患性性别差异原因及机制的研究进展. 福建中医药, 2010(03): p. 62-64.
34. 贾福军,侯彩兰. 抑郁障碍性别差异因素的研究. 中国行为医学科学, 2007. 16(5): p. 476-478.
35. Dalla, C., et al., Sex differences in the effects of two stress paradigms on dopaminergic neurotransmission. Physiology & Behavior, 2008. 93(3): p. 595.
36. Walker, Q.D., et al., Dopamine release and uptake are greater in female than male rat striatum as measured by fast cyclic voltammetry. Neuroscience, 2000. 95(4): p. 1061-70.
37. Castner, S.A., L. Xiao, and J.B. Becker, Sex differences in striatal dopamine: in vivo microdialysis and behavioral studies. Brain Res, 1993. 610(1): p. 127-34.
38. Beck, K.D. and V.N. Luine, Sex differences in behavioral and neurochemical profiles after chronic stress: role of housing conditions. Physiology & Behavior, 2002. 75(5): p. 661.
39. Xiao, L. and J.B. Becker, Quantitative microdialysis determination of extracellular striatal dopamine concentration in male and female rats: effects of estrous cycle and gonadectomy. Neurosci Lett, 1994. 180(2): p. 155-8.
40. Becker, J.B. and M. Hu, Sex Differences in Drug Abuse. Front Neuroendocrinol, 2008. 29(1): p. 36-47.
41. Thompson, T.L., S.R. Bridges, and W.J. Weirs, Alteration of dopamine transport in the striatum and nucleus accumbens of ovariectomized and estrogen-primed rats following N-(p-isothiocyanatophenethyl) spiperone (NIPS) treatment. Brain Res Bull, 2001. 54(6): p. 631-8.
42. Bowman, R.E., K.D. Beck, and V.N. Luine, Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav, 2003. 43(1): p. 48-59.
43. Renard, G.M., et al., Sex differences in rats: effects of chronic stress on sympathetic system and anxiety. Physiol Behav, 2005. 85(3): p. 363-9.
44. Bowman, R.E., et al., Sex-dependent changes in anxiety, memory, and monoamines following one week of stress. Physiol Behav, 2009. 97(1): p. 21-9.
45. 蒋蔚茹, 等. 慢性应激与躯体化症状关系的实验研究. 复旦学报(医学版), 2008(05): p. 724-728.
46. 赵瑞,杜冠华. 慢性温和不可预知性刺激致大鼠抑郁症模型的病理机制研究进展. 中国比较医学杂志, 2011(Z1): p. 141-143+149.
47. 亓晓丽,林文娟. 焦虑和抑郁动物模型的研究方法和策略. 心理科学进展, 2005(03): p. 327-332.
48. 王逸, 等. 慢性束缚应激对SD和Wistar大鼠学习记忆能力的影响. 中国实验动物学报, 2014(02): p. 40-44.
49. Willner, P. and P.J. Mitchell, The validity of animal models of predisposition to depression. Behavioural Pharmacology, 2002. 13(3): p. 169-88.
50. Drossopoulou, G., et al., Sex differences in behavioral, neurochemical and neuroendocrine effects induced by the forced swim test in rats. Neuroscience, 2004. 126(4): p. 849-857.
51. Kokras, N., et al., Sex-related differential response to clomipramine treatment in a rat model of depression. J Psychopharmacol, 2009. 23(8): p. 945-56.
52. Sun, M.K. and D.L. Alkon, Differential gender-related vulnerability to depression induction and converging antidepressant responses in rats. J Pharmacol Exp Ther, 2006. 316(2): p. 926-32.
53. Kokras, N., et al., Behavioral sexual dimorphism in models of anxiety and depression due to changes in HPA axis activity. Neuropharmacology, 2012. 62(1): p. 436-45.
54. 汪丽佳, 等. 大鼠抑郁行为的性别差异与单胺转运体及单胺氧化酶B关系的实验研究. 中国临床药理学与治疗学, 2013. 18(9): p. 993-998.
55. Brotto, L.A., A.M. Barr, and B.B. Gorzalka, Sex differences in forced-swim and open-field test behaviours after chronic administration of melatonin. Eur J Pharmacol, 2000. 402(1-2): p. 87.
56. Pitychoutis, P.M., et al., Neurochemical and behavioral alterations in an inflammatory model of depression: sex differences exposed. Neuroscience, 2009. 159(4): p. 1216-32.
57. Laplant, Q., et al., Role of Nuclear Factor κB in Ovarian Hormone-Mediated Stress Hypersensitivity in Female Mice. Biological Psychiatry, 2009. 65(10): p. 874.
58. Estrada-Camarena, E., et al., Antidepressant effects of estrogens: a basic approximation. Behav Pharmacol, 2010. 21(5-6): p. 451-64.
59. Estrada-Camarena, E., et al., Long-term ovariectomy modulates the antidepressant-like action of estrogens, but not of antidepressants. J Psychopharmacol, 2011. 25(10): p. 1365-77.
60. 孙秀萍, 等. 慢性束缚应激模型致焦虑和抑郁共病的行为学研究. 中国比较医学杂志, 2015(6): p. 18-22.
61. 李亚, 等. 慢性应激对大鼠空间学习记忆及海马和前脑皮层突触体膜流动性的影响. 心理学报, 2010(02): p. 235-240.
62. Frye, C.A. and A.A. Walf, Changes in progesterone metabolites in the hippocampus can modulate open field and forced swim test behavior of proestrous rats. Hormones & Behavior, 2002. 41(3): p. 306-315.
63. Hiroi, R. and J.F. Neumaier, Differential effects of ovarian steroids on anxiety versus fear as measured by open field test and fear-potentiated startle. Behav Brain Res, 2006. 166(1): p. 93.
64. Luine, V.N., et al., Estradiol enhances learning and memory in a spatial memory task and effects levels of monoaminergic neurotransmitters. Hormones & Behavior, 1998. 34(2): p. 149-62.
65. Bowman, R.E., et al., Aged rats: sex differences and responses to chronic stress. Brain Research, 2006. 1126(1): p. 156.
66. Luine, V.N., et al., Chronic stress and neural function: accounting for sex and age. Journal of Neuroendocrinology, 2007. 19(10): p. 743–751.
67. Weintraub, A., J. Singaravelu, and S. Bhatnagar, Enduring and sex-specific effects of adolescent social isolation in rats on adult stress reactivity. Brain Res, 2010. 1343: p. 83-92.
68. Pena, Y., et al., Environmental enrichment effects in social investigation in rats are gender dependent. Behav Brain Res, 2006. 174(1): p. 181-7.
69. 向小军,赫伟,Therese A Kosten. 大鼠高架十字迷宫中的行为表现及海马GulR1蛋白水平的性情差异［J］.中南大学学报，2011，36（8）：750-753
70. An Xiaolei ,Zou Junxian,Wu Ruiyong,et al.Strain and sex differences in anxiety-like and social behaviors in c57bl/6j and bslb/cj mice［J］.Experimental Animals，2011，60（2）：111-123
71. Kitraki, E., et al., Gender-dependent alterations in corticosteroid receptor status and spatial performance following 21 days of restraint stress. Neuroscience, 2004. 125(1): p. 47-55.
72. 韩韵, 等. 慢性应激对不同性别小鼠空间认知能力的影响. 中国应用生理学杂志, 2011(03): p. 265-269.
73. Harris, A.P., R.B. D'Eath, and S.D. Healy, Environmental enrichment enhances spatial cognition in rats by reducing thigmotaxis (wall hugging) during testing. Animal Behaviour, 2009. 77(6): p. 1459-1464.
74. Jonasson, Z., Meta-analysis of sex differences in rodent models of learning and memory: a review of behavioral and biological data. Neurosci Biobehav Rev, 2005. 28(8): p. 811-25.
75. Kostenuik, M.A., K.P. Ossenkopp, and M. Kavaliers, Sex differences in performance in the Morris water maze and the effects of initial nonstationary hidden platform training. Behavioral Neuroscience, 1996. 110(6): p. 1309.
76. Daniel, J.M., S.L. Roberts, and G.P. Dohanich, Effects of ovarian hormones and environment on radial maze and water maze performance of female rats. Physiology & Behavior, 1999. 66(1): p. 11-20.
77. 程明,朱熊兆. 学习记忆的行为学研究方法. 中国行为医学科学, 2005(01): p. 71-72.
78. Luine, V.N., et al., Chronic stress and neural function: accounting for sex and age. J Neuroendocrinol, 2007. 19(10): p. 743-51.
79. 何怡然, 等. 慢性束缚应激对大鼠的学习记忆功能的影响. 中国药理学与毒理学杂志, 2012(3).
80. Bowman, R.E., M.C. Zrull, and V.N. Luine, Chronic restraint stress enhances radial arm maze performance in female rats. Brain Res, 2001. 904(2): p. 279.
81. Pompili, A., et al., Working and reference memory across the estrous cycle of rat: a long-term study in gonadally intact females. Behav Brain Res, 2010. 213(1): p. 10-8.
82. 宋广青, 孙秀萍,刘新民. 大鼠物体识别实验方法综述. 中国比较医学杂志, 2013. 23(7): p. 55-60,67.
83. Kelly, R., Chronically stressed female rats show increased anxiety but no behavioral alterations in object recognition or placement memory: a preliminary examination. Stress-the International Journal on the Biology of Stress, 2012. 15(5): p. 524-32.
84. Sutcliffe, J. and K. Marshall, Jc, Influence of gender on working and spatial memory in the novel object recognition task in the rat. Behav Brain Res, 2007. 177(1): p. 117-125.
85. Galea, L.A., et al., Sex differences in dendritic atrophy of CA3 pyramidal neurons in response to chronic restraint stress. Neuroscience, 1997. 81(3): p. 689-97.
86. Walf, A.A., M.E. Rhodes, and C.A. Frye, Ovarian steroids enhance object recognition in naturally cycling and ovariectomized, hormone-primed rats. Neurobiology of Learning & Memory, 2006. 86(1): p. 35-46.
87. Garrett, J.E. and C.L. Wellman, Chronic stress effects on dendritic morphology in medial prefrontal cortex: sex differences and estrogen dependence. Neuroscience, 2009. 162(1): p. 195-207.
