一例育龄期女性癫痫病人的治疗及长期随访结果

北京市海淀医院 杨玉成

育龄期女性癫痫病人由于涉及到经期、婚姻、妊娠、分娩、哺乳等多个人生重要阶段，病人的生活习惯、工作方式、体重管理、睡眠质量、心理状态、内分泌平衡等都会出现剧烈波动，往往给癫痫治疗造成极大困难，一直是抗癫痫研究的热点之一[1]。本文通过对一例青春期起病的女性病人近10年的长期治疗及随访结果回顾，从育龄期女性癫痫病人的药物选择、妊娠期药物调整、癫痫对妊娠及分娩的影响、生活方式等对癫痫治疗的影响等方面进行阐述。

一、 病例介绍

患者，女性，10岁起出现发作性愣神，表现为言语、行动突然中断，数秒后恢复，无咂嘴、跌倒，无持物落地等，每日发作2-8次。未治疗。13岁后发作消失。19岁起再次出现发作性症状，表现为2种形式：发作性愣神，表现与之前相同，1日数次；突然出现意识丧失，大叫一声，继而头偏向一侧，一侧上肢屈曲（具体侧别不详），双下肢伸直，四肢强直抽搐，约1-2分钟缓解，发作时口中发出声音，频率约2月1次，多于月经前发病。既往：曾口服治痫灵（复方苯巴比妥溴化钠）、丙戊酸钠（0.2g Bid）等，自觉发作控制不佳，入院前不规律服用丙戊酸钠，发作未控制，曾因发作烫伤右下肢。2009年8月10日首次于本院住院治疗（22岁），入院后完善相关检查。

入院查体：神清语明，记忆力、定向力、理解判断力正常。颈软，无抵抗，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，光反射存在，双眼各方向运动充分，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射存在，听力正常。左眉弓外上缘2处陈旧性横行外伤性疤痕，各长约1cm、2.5cm，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称，病理征阴性。右下肢远端内侧面数处大片状新鲜烫伤，深达真皮层，伴渗出，最大处约17×10cm（图1）。

           （图1）

辅助检查：

头颅MRI：未见明显异常。（图2）

PET-CT：右颞区代谢减低。（图3）

脑电图：全导3-3.5Hz棘慢复合波发放。（图4）

（图2）

（图3）

（图4）

诊断:癫痫，全面性发作，全面强直阵挛发作

治疗: 拉莫三嗪 50mg Bid，丙戊酸钠 0.2g Bid 。患者发作消失，出院。7个月后（2010年3月）遵嘱回院复查，脑电图未见异常放电（图5）

（图5）

病人于2012年私自停用全部抗癫痫药物，2年后出现癫痫发作（2014年4月）。 2014年9月复诊，因患者计划妊娠，应用拉莫三嗪 50mg Bid单药治疗，患者发作消失。

2015年2月病人怀孕，于怀孕8周时出现发作，表现为GTCS发作，发作频率每月1-2次。复查脑电图提示全导大量棘慢复合波、多棘慢复合波发放。（图7）

（图7）

住院期间，患者对拉莫三嗪 耐受性良好，无皮疹、头晕、恶心等不适，逐步将拉莫三嗪加量至 150mg Bid；失神发作频繁，频率可达每日3-5次，且有1次GTCS发作；请产科会诊（胎儿宫内发育未见明显异常）；调整治疗剂量，拉莫三嗪加量至 200mg Bid 治疗，仍每日1-2次失神发作，每次持续2-5秒；送检拉莫三嗪血药浓度（北大一院）：1.65µg/ml (2.5-15)。

复查脑电图和血药浓度后，拉莫三嗪继续加量，最高 275mg Bid，患者发作完全消失，出院。出院后治疗及发作情况：继续维持拉莫三嗪 275mg Bid治疗两周，因担心影响胎儿发育，自行减药（每周减1粒），维持至拉莫三嗪  200mg Bid；自诉减药后两月内无发作，2月后（产前2个月）再次出现GTCS发作，每月2-3次，曾多次轻微摔伤，未调整药物治疗。剖宫产前1天晨起GTCS发作1次。

生产后因考虑经济问题，自行减药，维持拉莫三嗪 150mg Bid；患者睡眠差，每月GTCS发作2-3次。

1月后加用德巴金，目标剂量德巴金 500mg Bid，拉莫三嗪150mgBid；

当德巴金加量至 125mg Bid后发作完全消失，拉莫三嗪逐渐减量；

维持用药：拉莫三嗪75mg Bid，德巴金125mg Bid/qd，无任何发作；

二、 探讨

1. 关于确诊及用药：本病例中病人发病形式表现为失神发作、全面强直阵挛发作，虽然PET-CT显示右侧颞区低代谢，但无磁共振、脑电图及发作表现支持，因此诊断考虑为全面性癫痫发作。药物选择时因为考虑到病人已应用丙戊酸钠治疗，且有一定疗效，因此未完全摒弃原用药方案，而是选择添加拉莫三嗪联合治疗。之所以选用拉莫三嗪，是因为拉莫三嗪与丙戊酸钠有协同作用（丙戊酸钠可延长拉莫三嗪代谢），且为将来备孕调药做准备[2]。

2. 育龄期女性癫痫病人的药物选择问题

育龄期女性癫痫病人因涉及到怀孕、生产的可能，因此在选择抗癫痫药物（AEDS）的时候需要考虑药物的致畸性可能[3]。相对来说，二代抗癫痫药物如拉莫三嗪、开浦兰、奥卡西平等对怀孕的影响较一代抗癫痫药物如丙戊酸钠等小[4]，单药治疗的副作用较联合用药小，妊娠期服用单药治疗的致畸概率在3％左右(正常人群约2％)，而多药联合治疗致畸率可高达17％[5,6]。 故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗，因此，在了解到病人备孕后，我们调整了抗癫痫药物，用拉莫三嗪单药治疗；同时，以最小剂量控制发作为线[7]

3. 癫痫发作对妊娠的影响：癫痫病人孕期发作可造成孕妇受伤、流产、早产、死产、胎盘早剥、焦虑抑郁等不良后果，甚至危及患者生命[8]。因此，在本例中，在保证孕妇及胎儿安全的前提下，我们采取拉莫三嗪加量的方法控制患者发作，甚至曾经加量至超出常规用药剂量，一度达到了控制癫痫发作的目的。期间监测病人拉莫三嗪血药浓度，未见超标。

4. 妊娠对抗癫痫药物的影响：怀孕可降低病人体内几乎所有种类AEDS血药浓度，以拉莫三嗪的血药浓度降低最为显著[9,10]，因此在病人妊娠期间我们不停调整拉莫三嗪的药物剂量。2016 版英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG) 妊娠期癫痫指南指出，目前临床上对于AEDs 的监测方法： 一是对AEDs 的血药浓度进行定期检测；二是基于对患者临床特征的监测对AEDs 的剂量做出相应调整[11]。鉴于病人无法承受反复血药浓度监测的费用及检测不方便，因此我们只能依据病人的临床表现调整用药。

5. 宫内暴露于AEDs对于胎儿认知的影响：Meador KJ等的研究认为宫内暴露于新型抗癫痫药物对新生儿智力发育影响较小，宫内暴露于VPA的儿童(6岁)IQ明显低于其他组，因此妊娠期应尽量避免应用丙戊酸钠。[12]

三、总结

与男性癫痫患者相比，女性癫痫患者面临更多的问题和风险，这可能与妊娠期频繁呕吐、体重增加、雌激素、孕激素水平改变导致AEDS代谢加快、精神压力、睡眠差等有关，妊娠期间癫痫病人的患病率和病死率均较正常人群升高；分娩过程中发生先兆子痫、胎盘早剥、早产 、死产、流产、剖宫产、阴道 流血、产后出血等不良后果的风险也增加[13]。女性癫痫病人妊娠期较正常孕产妇更容易出现焦虑、抑郁等不良情绪，且大多不愿意服用抗焦虑药物，甚至对AEDs 的服药依从性也降低，进一步威胁到孕妇及胎儿的健康[14]。这些给我们广大临床医生提出巨大挑战。作为临床一线医生，我们应做到耐心指导育龄期女性患者合理使用AEDs，密切关注 AEDs对患者月经周期、生育、母乳喂养等的影响，同时应高度重视病人的精神心理问题，做好病人的心理辅导，纾解病人的紧张、焦虑、抑郁等不良情绪，必要时及时请精神心理科医生介入治疗，最大程度确保患者受益。

参考文献

1. Morrell M. Epilepsy in women. Am Fam Physician 2002; 66: 1489–94.

2. Kinney MO, Morrow J (2016) Epilepsy in pregnancy. BMJ 353

3. J.P. Leacha, *, P.E. Smithl , J.Epilepsy and Pregnancy: For healthy pregnancies and happy outcomes. Seizure 50 (2017) 67–72

4. Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2012;11(9):803-813

5. Ornoy A．Neuroteratogens in mall：all overview with special em— phasis on the teratogenieity of antiepileptic drugs in pregnancy [j]．Reprod Toxicol，2006，22(2)：214-226； 

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7. Treating epilepsy in pregnant women[J]．Expert Opin Pharmacother，2014，15(6)：841-850．

8. Edey S, Moran N, Nashef L. SUDEP and epilepsy-related mortality in pregnancy[J]. Epilepsia,2014,55:e72-e74

9. Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic drug treatment in pregnancy: changes in drug disposition and their clinical implications[J].

10. Epilepsia,2013,54:405-414 Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry[J]. Epilepsia,2013,54:1621-1627

11. Top Scoring Abstracts of the RCOG World Congress 2016,20-22 June2016,ICC Birmingham, United Kingdom[J]. BJOG,2016,123:215- 248

12. Meador KJ. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study.Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

13. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, et al. Mortality and Morbidity During Delivery Hospitalization Among Pregnant Women With Epilepsy in the United States[J]. JAMA Neurol,2015,72:981-988

14. Bjørk MH, Veiby G, Reiter SC, et al. Depression and anxiety in women with epilepsy during pregnancy and after delivery: a prospective population-based cohort study on frequency, risk factors, medication, and prognosis[J]. Epilepsia,2015,56:28-39