临床药师对长期口服华法林患者的围手术期桥接抗凝管理

邢曼¹，杨鑫²，周琳¹，王娜²（1. 青岛市第三人民医院药学部，青岛 266041；2. 西安交通大学第二附属医院药学部，西安 710004）

摘要 目的：对临床药师参与的１例长期口服华法林患者的围手术期桥接抗凝的管理进行分析，为临床药师参与围术期抗凝管理提供参考。方法：全程药学监护１例长期口服华法林患者的围手术期桥接抗凝的治疗，并对其桥接抗凝治疗方案进行分析。结果：根据患者个体情况，制定合理有效的围手术期桥接抗凝管理方案，最大限度的降低了患者围手术期的出血与血栓栓塞风险。结论：通过有效的药学监护服务，临床药师在优化患者的围手术期桥接抗凝治疗方案中可以发挥重要作用。

关键词  华法林；围手术期；桥接抗凝；药学监护

Perioperative bridging anticoagulation management of long-term oral warfarin patients by clinical pharmacists

Xing Man ¹, Wang Na ², Zhou Lin ¹, Yang Xin ² (1. Department of Pharmacy, Qingdao Third People's Hospital, Qingdao 266041, China; 2. Department of Pharmacy, Second Affiliated Hospital, Xi'an Jiaotong University, Xi'an 710004, China)

ABSTRACT  OBJECTIVE：To analyze the perioperative bridging anticoagulation management of a long-term oral warfarin patient involved in clinical pharmacists, and to provide reference for clinical pharmacists to participate in perioperative anticoagulation management. METHODS：One case of long-term oral administration of warfarin in patients with long-term oral administration of anti-coagulation was performed and the anticoagulant therapy was analyzed. RESULTS：According to the patient's individual condition, a reasonable and effective perioperative bridging anticoagulation management program was developed to minimize the risk of perioperative bleeding and thromboembolism. CONCLUSIONS：Through effective pharmaceutical care services, clinical pharmacists can play an important role in optimizing the perioperative bridging anticoagulant regimen in patients.

KEYWORDS  Warfarin；Perioperative period； Bridging anticoagulation；Pharmaceutical monitoring

随着我国心血管疾病发病率的上升，越来越多的患者在接受有创检查或外科手术时，同时在使用各种类型的抗凝和（或）抗血小板药物，如华法林、肝素、阿司匹林、氯吡格雷等^[1]。长期使用抗凝（或）抗血小板药物的患者在需要进行有创检查、外科手术时，药物导致的凝血功能障碍会增加围手术期的出血风险，而中断抗凝治疗又会增加血栓栓塞风险，这两种因素均会导致患者死亡风险增加。对于此类患者术前应实施多学科评估，并根据评估结果决定围手术期是否应该暂停口服抗凝药物，以及暂停药物期间是否需要进行桥接抗凝治疗^[2]。而每个患者血栓栓塞风险与出血风险因素的不同使得临床实践存在广泛差异。本文就临床药师参与的一例心脏瓣膜置换术后长期口服华法林患者在行胆囊切除术时围手术期桥接抗凝的管理进行分析，为临床药师参与围术期抗凝管理提供参考。

1 病例资料

患者，男，56 岁，体重61 kg。以“上腹部疼痛伴黄疸2天”之主诉入院。患者2天前无明显诱因出现上腹胀痛，可向背部放射，全身皮肤黏膜及巩膜黄染。入院检查肝功能：总胆红素162.34 umol/L直接胆红素114.33 umol/L、间接胆红素48.01 umol/L、谷丙转氨酶462 IU/L、谷草转氨酶356 IU/L、碱性磷酸酶499 IU/L、谷酰转肽酶1174 IU/L；上腹部CT平扫显示：胆囊多发结石，胆总管下段结石伴低位胆道梗阻。患者既往有4年“脑梗继发癫痫”病史，口服丙戊酸钠片（sig：0.2g，po，bid ）抗癫痫治疗；于2010年行“二尖瓣、主动脉瓣置换术”，术后长期口服华法林（sig：3mg，po，qd）抗凝治疗。入院诊断：梗阻性黄疸；胆囊结石伴急性胆囊炎；脑梗死后遗症；二尖瓣、主动脉瓣置换术后。

2 临床治疗和药学服务过程

入院后积极完善相关检查，给予止痛、抗感染、保肝退黄、补液等对症支持治疗。拟排除手术禁忌后，在全麻下行胆囊切除、胆总管探查，切开取石、T管引流术。

患者长期口服华法林抗凝治疗，术前给予桥接抗凝治疗方案。患者入院（2017.11.11）凝血六项检查示：国际标准化比值（INR）为4.25，医嘱停用华法林，给予依诺肝素钠注射液 （sig：4000IU，ih，bid）进行桥接抗凝治疗。针对该患者的桥接抗凝方案，临床药师提出以下建议：①患者目前INR＞2.0，不宜立即启用桥接抗凝，建议患者停用华法林2-3天后再次监测INR值，评估是否启用桥接抗凝。②启用桥接抗凝的剂量：依诺肝素钠：1mg/kg，2次/d，皮下注射或每日总用量1.5mg/kg。患者体重为61kg，建议给予患者依诺肝素钠注射液（sig：6000IU，ih，bid）进行桥接^[2-3]。医师采纳意见，停服华法林3天后监测INR值为1.95，给予患者依诺肝素钠注射液（sig：6000IU，ih，bid）进行桥接抗凝治疗。

患者拟于11月20日行胆囊切除术，医嘱于术前一天停止皮下注射依诺肝素钠，临床药师建议术前一天复查INR值，患者INR监测值为0.97，凝血功能控制良好^[3]，排除其他手术禁忌后于11月20日在全麻下行行胆囊切除、胆总管探查，切开取石、T管引流术。手术顺利，患者安返。

考虑到该患者为血栓栓塞高风险患者，术后需重新启动口服抗凝治疗^[2]。医师于手术当晚（约术后12小时）给予患者口服华法林（sig：3mg，po，qd）治疗，并于术后24小时给予依诺肝素钠注射液（sig：6000IU，ih，bid）进行桥接。临床药师建议：患者行胆囊切除术为出血风险高危手术，为防止术后出血宜在48-72h小时后启动注射用低分子肝素钠桥接治疗。患者口服华法林后建议每1-2天监测INR值，INR值达2时停止注射低分子肝素钠^[2]。医师采纳意见，于术后48小时恢复低分子肝素钠桥接治疗。

患者入院前长期服华法林（sig：3mg，po，qd）抗凝治疗，入院检查INR值为4.25，出血风险大。临床药师建议调整患者华法林用法用量为2.5mg，po，qd^[3]。医师采纳意见，调整华法林剂量后严密监测INR值，INR值为2.13时停止给予低分子肝素钠桥接治疗，此后连续监测INR值均在合理范围内，患者桥接抗凝管理方案见表1。嘱患者出院后按时服药，并定期复查INR值，发现异常及时就诊。

表1 患者桥接抗凝的管理方案

3 分析与讨论

3.1 桥接抗凝的必要性：桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法，其目的在于降低围手术期血栓栓塞发生风险的同时避免抗凝相关的不良出血事件的发生^[4-5]。患者长期口服华法林抗凝治疗，术前需要对其手术出血风险及停用华法林后的血栓栓塞风险进行综合评估，以决定患者围手术期是否需要停用抗凝药物，以及停用后是否需要桥接抗凝。患者行腹部外科手术属于高出血风险，“二尖瓣、主动脉瓣置换术”后，属于血栓栓塞高风险，根据《2016中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》推荐：高出血风险患者围手术期需要中断华法林治疗，若同时存在高血栓栓塞风险，在中断华法林治疗后需要进行桥接抗凝^[2，6]。该患者在围手术期需要行桥接抗凝治疗。

3.2 桥接抗凝启动时间：患者为“二尖瓣、主动脉瓣置换术”后，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》推荐：植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后建议INR目标值为 2.0-3.0；二尖瓣置换术后建议INR目标值为2.5-3.5；植入两个瓣膜的患者建议INR目标值为 2.5-3.5^[3]。该患者植入两个瓣膜，口服华法林抗凝的INR目标值应为2.5-3.5，入院后监测INR值为4.25，明显高于指南推荐目标值，出血风险大。根据共识推荐：INR≥3.0但≤4.5且无出血并发症的患者，适当降低华法林剂量（5%-20%）或停服一次，1-2日后复查INR^[3]。在INR<2.0或者停用2-3次药物后方可启用静注肝素钠或皮下注射低分子肝素钠进行桥接。所以该患者在停用华法林后不宜立即给予依诺肝素钠进行桥接抗凝，以免进一步加大出血风险。

3.3 桥接抗凝的剂量：根据《2016中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南》推荐：高出血风险手术需在中断华法林治疗后，进一步评估其血栓形成的风险。高血栓风险患者建议采用治疗剂量的低分子肝素或普通肝素进行桥接抗凝治疗，推荐依诺肝素钠的治疗剂量：1 mg/kg，2次/d，皮下注射或每日总用量1.5mg/kg。该患者体重为61kg，需给予患者依诺肝素钠注射液（sig：6000IU，ih，bid）进行桥接治疗^[2、6]。医嘱给予依诺肝素钠注射液（sig：4000IU，ih，bid）用药剂量偏低，可能会导致血栓风险增加。

3.4 术前终止抗凝治疗时间：根据共识推荐，具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（INR<2.0），开始全剂量普通肝素或低分子肝素桥接治疗。术前持续静脉内应用普通肝素，至术前6小时停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，至术前24 小时停用。在术前24小时内再次复查INR，若INR仍延长（>1.5），患者需及早手术则口服小剂量维生素K（1-2 mg）使INR尽快恢复正常。该患者于术前一天停止皮下注射依诺肝素钠，INR监测值为0.97，INR＜1.5时出血风险低，可在排除其他手术禁忌后于第二日行手术治疗^[6]。

3.5 术后重启抗凝治疗时间：根据指南推荐，在重新启动口服抗凝治疗之前，必须确保患者已经完全止血、无出血高危特征、无致命性出血部位。通常情况下，术后12-24小时可以重启口服华法林治疗。如果术后出血风险低可在24小时后启动注射用低分子肝素钠治疗，如果术后出血风险高可在48-72h小时后启动注射用低分子肝素钠治疗，INR达2时停止注射给药^[2，4]。胆囊切除术为高出血风险手术，为防止术后出血宜在48-72h小时后启动低分子肝素钠桥接治疗。该患者在术后12小时重启口服抗凝治疗，术后24小时启动桥接抗凝，桥接启动时间过早，可能会增加患者术后出血风险。

3.6 口服抗凝药物方案调整：患者术后需继续口服华法林抗凝治疗，此次入院监测INR值明显高于指南推荐目标值，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》推荐，INR> 3.0但<4.5 (无出血并发症）时，适当降低华法林剂量 (5%-20%)或停服1次，1-2日后复查INR。当INR恢复到目标值以内后，调整华法林剂量并重新开始治疗，或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素^[3]。患者长期口服华法林抗凝治疗的同时长期口服丙戊酸钠抗癫痫治疗，丙戊酸钠为肝药酶抑制剂，可抑制肝脏对华法林代谢，使华法林的作用时间延长，疗效增强，出血风险增大^[7]。患者出院后仍需长期联合服用华法林及丙戊酸钠，适当降低华法林剂量，调整为“2.5mg，po，qd”抗凝治疗。患者口服华法林后开始隔日监测INR，INR值于服药6天后达目标值，达标后继续监测两次INR值均维持在目标范围。

4 小结

临床药师对患者的围术期桥接抗凝治疗过程进行了全程药学监护，精准把握中断华法林抗凝时间、桥接抗凝的启动时间、桥接抗凝剂量、术前终止桥接抗凝时间、术后重启华法林抗凝时间。最大限度降低患者围手术期的出血风险和血栓栓塞风险。根据患者个体情况分析入院前INR值升高原因，调整患者后续口服抗凝药物治疗方案，从药学角度提出自己的观点，在优化患者的药物治疗方案中发挥了积极的作用。

参考文献

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