精神分裂症的相关免疫研究进展

卢丹玉(广西南宁市兴宁区邕武路7号 南宁市第五人民医院 检验科 530001)

【摘要】精神分裂症(schizophrenia,SCZ)是一组病因未明的精神病，多发病于青壮年。常有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调。一般没有意识障碍和智能障碍，病程多迁延，自知力不全或缺乏。虽然精神分裂症的确切发病机制并不十分清楚，但是遗传和生物标志物参与免疫系统的可能作用正在引起人们的关注。现有的研究显示，精神分裂症与遗传、神经发育、神经生化、神经免疫、心理社会因素有关。本文围绕精神分裂症与相关免疫的研究作一综述如下。

【关键词】精神分裂症；细胞因子；免疫

前言

     精神分裂症是一种严重的精神疾病，是世界范围内导致长期残疾的十大主要原因之一^[1]。精神分裂症患者一级亲属的发病风险是普通人的5~10倍^[2] 。在18岁以上人群中，该病约占1.1%，主要在患者一生中持续存在，对全球公共卫生造成重大负担^[3]。根据世界卫生组织（WHO）推算，到2020年精神疾病负担将上升至疾病总负担的1/4^[4]，它是一种世界性的公共卫生问题，其终身患病率大约接近1%。在中国疾病负担问题的研讨会上，精神疾病已经被列为21世纪疾病负担的首位^[5]。精神分裂症的就诊率和患病率一般较低，而且往往不够及时，因此，如要做到早发现、早诊断、早治疗，就应深入的从遗传本质上阐述其病因和发病机制，把对精神分裂症的防治提高到病因防治水平。

目前该病的发病机制尚未完全阐明，精神分裂症的可能发病机制之一是中枢神经系统免疫过程的失调^[6][7]。近年来人们对精神分裂症的易感基因做了大量的研究，虽然许多研究结果有助于进一步了解该种复杂疾病的发病机制，但精神分裂症的病因研究始终进展缓慢与不易。精神分裂症不仅对患者本人造成严重影响还给家庭及社会带来沉重的负担，因此该病的病因学备受关注。基因-环境的相互作用在精神分裂症发病风险中起着关键作用。随着与相关免疫的深入研究以及免疫新技术的不断发展，研究精神分裂症免疫功能的异常已经取得重大进展。

1 感染

   关于精神分裂症的病因以及发病机制均处于假说阶段。而在众多的假说中，免疫学假说则能够较好的说明精神分裂症与环境因素相互作用的结果。有研究发现孕期的病毒感染与精神分裂症有关，Brown AS等人^[8]研究发现大约30%的精神分裂症发病的危险因素可归因于母孕期的感染，而这种感染包括母亲患流行性感冒、弓形体病和生殖泌尿系的疾病。母体感染还可能导致其他病理生理过程，这些过程可能会增加后代患精神分裂症的风险，包括氧化应激的诱导以及微量营养素的缺乏^[9]。此外，与母体感染有关的环境因素（例如，环境交互作用下的免疫相关环境），包括产妇贫血和青春期前的压力已经被证明会进一步增加患精神分裂症的风险^[10][11]。研究发现，精神分裂症患者免疫功能的异常与早期暴露于感染和炎症高度相关。丰富的临床数据研究表明母孕期感染在精神分裂症的发展中起重要作用，然而，值得注意的是精神分裂症与整个生命周期中不断增加的感染有关。精神分裂症患者似乎存在更多的并发感染，某些感染的增加所表现出来的多种因素导致免疫功能紊乱，可能导致一些精神分裂症患者感染性疾病并发症发生和死亡。因此，我们需要更广泛，更系统的评估免疫功能障碍与精神分裂症发病机制有关的假说。

2 细胞因子

 众所周知，细胞因子具有免疫调节功能和细胞间的信息传递功能，其与神经递质、免疫系统的激活、心理反应以及精神障碍密切相关。由于精神分裂症患者的体内特殊细胞因子既在大脑中又在外周血中异常表达，因此，认为细胞因子能够扰乱脑组织结构和脑的表型发育，主要通过发育中的血脑屏障将外周免疫炎症信号传递到未成熟的脑组织造成的。已有大量研究表明精神分裂症免疫系统中的细胞因子发生异常改变。IL2、IL2R、IL3、IL3R 、IL6和IL8血清和血浆水平的改变及其遗传学的关联性研究得到了较好的重复结果。Potvin,S等人^[12]研究表明精神分裂症与神经免疫系统有关，而细胞因子可能在精神分裂症的发展中起重要作用^[13]。细胞因子不仅仅只是重要的免疫调节因子，而且其具有广泛的中枢调节作用。精神分裂症与炎症相关的路径有关，包括异常细胞因子水平。有研究表明，IL-3血清水平在慢性精神分裂症患者中显著增高^[14]，另Dimitrov DH 等人^[15]观察到IL-3血清水平在精神分裂症患者中异常表达。精神分裂症患者IL-3水平增高可能表明炎症途径的激活。这些结果表明，IL-3可能在一般的精神病理学中起作用，同时表明IL-3水平增高可能与精神分裂症疾病机制有关。但是IL-3与精神分裂症症状病理学的机制尚未十分清楚。在最近的研究中，患慢性精神分裂症的患者在长期服用抗精神病药物治疗后可能与IL-3血清水平增高有关，因此事实上除了慢性精神分裂症能影响IL-3血清水平之外，抗精神病药物对精神分裂症患者血液中细胞因子水平的影响已经被多项荟萃分析研究证实^[16][17][18]。但是，抗精神病药物影响细胞因子及其可溶性受体的机制值得进一步的研究。综上，研究表明慢性精神分裂症患者IL-3血清水平增高，而且增高的IL-3血清水平与精神分裂症症状的严重程度有关。这些结果为表明精神分裂症与免疫系统有关提供了额外的证据。因此在精神分裂症的病理学机制中，IL-3与其之间的关系需要进一步的研究。

3 C反应蛋白

      CRP是一种急性时相反应蛋白，由肝脏血浆蛋白合成，起炎症应答反应，诱发细胞因子尤其IL-6的炎症反应。Miller BJ等人^[19]的一项荟萃分析中发现，28%的精神分裂症和相关疾病障碍的患者血液CRP水平增高。有荟萃分析发现大-中型精神分裂症组较对照组血液中CRP水平增高^[20]。此外，在抗精神病药物治疗开始后，血液中的CRP水平并没有发生显著性的变化，这表明升高的CRP是精神分裂症的特征性标记。精神分裂症和CRP之间的联系是有较高的身体质量指数（BMI）、较低的年龄及较高的阳性症状评分来调节的。有报道称难治性精神分裂症患者血液中的CRP在服用氯氮平起始量时有一过性增高^.。

4 免疫细胞

       外周血白细胞（例如颗粒状细胞、单核细胞/巨噬细胞和自然杀伤细胞）在免疫系统适应性（如T和B淋巴细胞）中起重要作用，是细胞因子的重要起源。在血液淋巴细胞的16项研究中（绝对水平或比例）^[21]，与对照组相比，患有重症精神分裂症的患者CD4%和CD56%显著增加。淋巴细胞的绝对水平与对照组相比，CD3细胞、CD4细胞、CD4 /CD8比例显著增加，而CD3%则显著减少。此外，在急性精神分裂治疗后，CD4 /CD8比率显著下降，CD56绝对水平增加。有证据表明血液单核吞噬系统可能在某些精神分裂症患者病理生理上发挥作用。有几项研究报告了精神分裂症患者与对照组相比，血液中的单核细胞（在未受刺激和受刺激的情况下）细胞因子分泌或生产发生变化。有证据表明在精神分裂症患者的单核细胞中有促炎症基因表达的标记。此外，对一系列血液样本的回顾性分析中发现，单核细胞增多症与精神病症状的恶化有关，在一些患者中，单核细胞增多症在住院期间的抗精神病治疗中得到了缓解^[22]。在脑脊液中也发现了免疫细胞异常的证据。

5 抗体、自身抗体和自身免疫疾病

      Brown** AS等人^[23]血清学研究发现母亲体内的抗体对多种感染因子与后代患精神分裂症的风险有联系，他们通过对子宫内感染和精神分裂症的流行病学文献进行批判性的评估，讨论在子宫中暴露于感染中所假定的独特和常见的机制，从而改变神经发育，潜在地增加对精神分裂症的易感性。精神分裂症患者、非情感和情感的精神病、以及他们的一级亲属与对照组相比，多种自身免疫性疾病的患病率增加。在精神分裂症患者和他们的一级亲属中，有明显的自身免疫性疾病发病率增加，包括乳糜泻、干燥综合征、甲状腺功能亢进、间质性膀胱炎以及获得性溶血性贫血。精神分裂症和自身免疫性疾病之间的联系似乎是双向的。无论是个人的还是家族病史的任何自身免疫性疾病都与精神分裂症风险的显著增加有关。相反地，精神分裂症患者的自身免疫性疾病风险增加，而住院治疗的经历也会对这种风险有协同作用，精神分裂症家族史则与自身免疫性疾病的发病风险有很大的联系^[24]。在一项对81项研究的荟萃分析中，与对照组相比，精神分裂症患者体内20种不同的自身抗体的阳性浓度显著增加^[25]。然而一个未解决的问题是什么因素导致精神分裂症自身抗体的增加呢？最常见的原因包括药物治疗副作用、基因和年龄，但是这些都没有得到充分的探寻。另一个重要的问题是精神分裂症患者自身抗体阳性的病理生理意义是什么，特别是在没有自身免疫性疾病的标记和症状的情况下。一些具有真正NMDA受体抗体的病人可能有较为轻的，不完全的NMDA受体脑炎，在没有其他神经症状的情况下，开放性免疫疗法（例如类固醇或血浆疗法）对这些病人是有益的^[26]。

6 补体

由Sekar** A等人^[27]研究的补体C4（存在于人类的两种不同基因，C4A和C4B）重新引起了人们对精神分裂症患者补体系统作用的兴趣，即通过一系列的实验将C4基因的一种特定的变体联系在一起，该基因编码了补充蛋白C4，通过影响大脑发育关键时期的突触修剪，可能增加患精神分裂症的风险。补体系统包括先天性免疫反应和后天性免疫反应，包括35个血浆和细胞表面蛋白，这些蛋白质识别外来或改变宿主材料，在对外来分子的识别之后，补充蛋白作为吞噬细胞的目标，以表达补充受体。进一步的补充活性可以导致多蛋白复合物裂解靶细胞。补体激活的三种途径包括经典途径、替代途径和外源性途径。鉴于以上证据在大脑发育的关键时期，补充蛋白可以影响突触的修剪，这是将来一个重要的研究领域。

7 氧化应激

       氧化应激指的是自由基的不平衡，如活性氧和氮，它们都是由正常代谢产生的包括与精神分裂症相关的神经递质，如多巴胺和谷氨酸，以及各种环境暴露。抗氧化防御系统的失败可以保护自由基产生损伤细胞膜，导致功能障碍可能会影响神经传递，最终导致一些患者的精神分裂症症状。Flatow J等人^[28]发现了精神分裂症患者的氧化应激异常血液标志物的证据，包括首发精神分裂症患者。类似于细胞因子、CRP和免疫细胞的观察模式，发现了精神分裂症的状态和特征标志。总抗氧化能力，红细胞过氧化氢酶和血浆亚硝酸盐似乎是急性精神分裂症一个潜在的标记，在首发精神分裂症患者中显著降低，而在抗精神病药物治疗的病人或者临床稳定的门诊病人则显著增加。相反地，红细胞过氧化物歧化酶似乎是精神分裂症的一个特征性标记，因为在症状恶化和临床稳定期间，其水平显著下降。因此，抗氧化剂包括NAC、维生素C和维生素E已经被研究为精神分裂症的辅助治疗。Magalhães PV等人^[29]对22种抗氧化剂的对照试验进行了系统性的回顾发现，虽然证据被认为是质量低下的，但是在平均的8周随访中精神病理学显著减少。w-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），它可以降低自由基的水平并增加抗氧化酶活性，作为精神分裂症的辅助治疗手段。一项对10项研究的荟萃分析发现，补充w-3多不饱和脂肪酸可以减少症状的严重程度，降低前驱症状患者的转换速率；减少非精神疾病症状和抗精神病药物剂量，并改善首发精神分裂症早期治疗反应率；但对慢性精神分裂症患者的结果却不尽人意^[30]。这些发现表明了w-3多不饱和脂肪酸在疾病早期阶段的潜在作用。

8  转化生长因子-β1 （TGF-β1）

     TGF-βs是著名的多功能生长因子参与完成发育过程、疾病和组织的修复。TGF-beta家族由三个成员（TGF-beta1,2,3）组成，它们具有高度的相似性和同源性，由胶质细胞和神经元细胞共同产生^[31]。有研究表明，精神分裂症患者死后大脑炎症细胞因子的基因和蛋白表达异常^[32]。在中枢神经系统，TGF-β1具有保护神经功能和伤害有关细胞因子起到重要的作用，特别与星形胶质细胞瘢痕形成有关^[33]。有实验数据证实TGF-β1的潜在作用是精神分裂症复杂炎症机制中的一种调节细胞因子，因此，TGF-β1可能是精神分裂症有价值的生物学标志^[34]。

展望

综上所述，迄今为止的证据为这一领域提供了一个前所未有的机会，进一步研究免疫功能与精神分裂症的关系，这将使我们更好的理解一些患者的精神分裂症的病理生理学机制，针对新的潜在诊断和治疗方法来降低风险、缓解症状并提高患者的生活质量。国内外学者对免疫功能与精神分裂症的相关性做了大量的基础研究工作，探索免疫功能与精神分裂症病因及发病机制的关系，这对疾病的预防、诊断、治疗都具有一定的临床意义。

（作者简介：卢丹玉，女，医学硕士，临床医学检验中级职称，联系电话：13457087740）

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