亚临床甲状腺功能减退对冠状动脉硬化性心脏病相关性的研究进展

摘要：随着社会人口老龄化及国民生活方式的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏（coronary heart disease，CHD）已逐渐成为我国发病率及死亡率第1位的疾病。甲状腺激素调节心血管系统的每一个组成部分，是心血管系统发育和发挥正常功能所必需的。甲状腺功能异常，已知的甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进均对冠心病存在影响。但对于亚临床甲状腺功能减退(亚临床甲减)是否能够增加心血管事件的风险尚存在争议。亚临床甲减是以血液中促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free thiiodothyronine，FT3)在正常范围为特点的内分泌代谢性疾病。同时需排除下列引起TSH增高的情况：临床甲状腺功能减退患者给予的左旋甲状腺素替代量不足、严重疾病恢复期患者TSH暂时性升高、破坏性甲状腺炎患者恢复期、未治疗的原发性肾上腺皮质功能不全及注射TSH的患者等。近年来，国内外已有部分亚临床甲减与冠心病关系的研究，尽管结果报道不尽一致，但多数结果认为亚临床甲减与冠心病存在一定的关系，亚临床甲减可能引起血脂代谢异常、胰岛素抵抗、血压升高、凝血和纤溶功能异常、血小板平均体积（MPV）、血管内皮细胞功能紊乱、超敏C反应蛋白、血同型半胱氨酸增加，从而可能增加冠心病的发病率，并影响冠心病预后。本文对亚临床甲减和冠心病的相关性作一综述。

关键字：亚临床甲状腺功能减退，冠心病，冠脉病变严重程度，Gensini 评分，预后

Research progress on the correlation between subclinical hypothyroidism and coronary atherosclerotic heart disease

Abstract：With the aging of the population and the changes in the National lifestyle, the coronary heart(CHD) has gradually become the first disease in China's morbidity and mortality. Thyroid hormones regulate each component of the cardiovascular system and are necessary for the development and normal functioning of the cardiovascular system. Abnormal thyroid function, known hypothyroidism and hyperthyroidism have effects on coronary heart disease. However, it is still controversial whether subclinical hypothyroidism(subclinical hypothyroidism) can increase the risk of cardiovascular events. Subclinical hypothyroidism reduction is an increase in the level of thyroxine(TSH) in the blood, while free thyroxine(FT-4) and free triiodothyronine(free theodothyronine(FT3)) are metabolic endocrine diseases characterized by normal range. At the same time, it is necessary to rule out the following conditions that cause TSH to increase: insufficient replacement of levothyroxine in patients with hypothyroidism, temporary increase in TSH in patients with severe disease recovery, recovery in patients with destructive thyroiditis, and untreated primary adrenal cortical insufficiency. And patients who inject TSH. In recent years, there have been some studies on the relationship between subclinical hypothyroidism reduction and coronary heart disease at home and abroad. Although the results are inconsistent, most of the results believe that there is a certain relationship between subclinical hypothyroidism reduction and coronary heart disease. Subclinical hypothyroidism reduction may cause abnormal blood lipid metabolism, insulin resistance, elevated blood pressure, abnormal coagulation and fibrinolytic function, platelet average volume(MPV), vascular endothelial cell dysfunction, hypersensitive C-reactive protein, and blood homocysteine. Increased, which may increase the incidence of coronary heart disease. It also affects the prognosis of coronary heart disease. This article reviews the correlations between subclinical hypothyroidism and CHD.

Key words：subclinical hypothyroidism，coronary atherosclerotic heart disease，severity of coronary artery disease，Gensini scoring，prognosis.

1  亚临床甲减与冠心病发病率

亚临床甲减在成年人群中的患病率为4-20%【1】，其变化幅度如此之大是因受各种因素影响，如地区、种族、性别、年龄、碘摄入量等影响。我国成人患病率为16.7%。有相关研究报道，对亚临床甲状腺甲减患者为期5年的随访，有29%患者仍维持亚临床甲状腺功能减退，5%患者发展为甲状腺功能减退，其余66%患者甲状腺功能恢复正常【2】。熊小玲【3】等对甲状腺功能异常患者进行了20年的随访，并未发现SCH与冠心病发病率相关。吴秀秀【4】等的研究共纳入3233例65岁以上患者，研究表明冠心病发病率在SCH组及甲状腺功能正常组间并无明显差异。而近年来的其他研究则得出了不同的结果，一项大型Meta分析共纳入12项相关研究【5】，涉及14449例不同国家的研究对象，结果表明SCH增加冠心病的发病率，相对危险系数分别为1.20。我国山东大学一项Meta分析同样表明SCH增加人群中冠心病发病率，相对危险系数为1.19【6】。TSH水平越高，冠状动脉病变程度越重。TSH大于10 uIU/mL时预测冠心病的敏感性为69%，特异性为71%，而在冠心病严重程度上其敏感性和特异性分别为75%、67%【7】。综上我们可看出SCH与冠心病患病率密切相关，可增加冠心病发病率。

2  亚临床甲减与心血管疾病的危险因素

2.1 亚临床甲减与血脂    脂质浸润学说为动脉粥样硬化发病机制中最重要的一点，现有许多文献表明，SCH与脂质紊乱密切相关，亚临床甲状腺功能减退症患者的TC、TG、LDL-C升高而高密度脂蛋白胆固醇(high density lipopro-tein cholesterol，HDL-C)降低【8】。Cappola等研究指出亚临床甲状腺功能减退可以增加LDL-C浓度，但对HDL-C、TG及其他载脂蛋白的影响尚不明显【9】。甲状腺素通过影响肝脏对于低密度脂蛋白受体的表达，进而影响胆固醇的水平。甲状腺素还能使骨骼肌中脂蛋白脂肪酶的活性下降，进而减慢了脂蛋白的清除速度，最后导致TG水平升高【10】。其中TSH水平越高，血脂代谢紊乱越严重。血液中大量脂质物质游离和沉积，并通过氧化作用形成脂质过氧化自由基，游离在血浆或粘附在血管壁上，损害血内皮细胞导致血管壁硬化，增加冠心病的发生率。有学者通过冠状动脉造影术了解病变与TSH水平的关系，发现冠状动脉内粥样斑块数量与TSH水平呈正相关【11】。 因此即使轻微的血脂异常，也会大大增加冠心病的危险性。

2.2 亚临床甲减与胰岛素抵抗   冠心病的一个重要危险因素就是糖尿病。有相关文献报道，亚临床甲减合并冠心病患者，初期可使血糖降低，但随着时间延长，逐渐出现胰岛素抵抗，促使血糖升高，加重冠脉病变程度【12】。研究显示随着TSH水平升高，胰岛素水平及胰岛素抵抗程度均会随之升高，TSH水平在参考范围内与冠心病事件呈线性正相关，且女性患者死亡率较男性患者死亡率高【13】。对于合并2型糖尿病患者，亚临床甲减能加重患者微血管病变程度【14】。亚临床甲减可促进糖尿病的进程，与糖尿病微血管并发症密切相关，能够促进糖尿病微血管并发症的发生。【15】Collet等研究显示SCH时肠道葡萄糖吸收率降低，肾上腺素能活性下降导致肝脏和肌肉中糖原分解及糖异生下降，但机体酶活性下降，且酶合成不足，导致血糖分解量下降，并且机体此时处于低代谢状态，对碳水化合物的消耗减少，另一方面，胰岛素的合成速度也会下降，最终结果使血糖升高【16】。

2.3  亚临床甲减与高血压    目前就SCH与高血压病之间的关系没有一致的结论，但大多数学者对于亚临床甲减患者的研究发现，无论是其收缩压还是舒张压均高于甲状腺功能正常者。Ferreira等【17】研究发现，高血压的发病率与TSH的值呈正相关，即便患者TSH 升高在正常范围内，其收缩压和舒张压也都有升高的趋势。还有相关研究发现不论在正常活动还是在夜间休息状态 下，SCH患者的24 h动态血压监测结果也显示SCH对血压有影响。有关亚甲减导致血压升高的发病机制，目前多认为是与亚甲减患者全身血管阻力增加有关，亚甲减患者存在血液高凝状态、血黏度增加、血脂异常等危险因素，从而增加动脉血管的僵硬度，进而造成全身血管阻力增加，血压升高【18】。 比如亚临床甲减可使肾内血管收缩，使肾血流量减少，进而引起肾小球滤过率和肌酐清除率降低，致使血压升高。另外，T3可通过降低血管紧张素（Ang）Ⅱ受体的表达、减少Ca2+细胞内流、通过PI3-K/Akt通路刺激一氧化氮（NO）活化等多种原因对血管平滑肌细胞产生直接的促进松弛作用，而SCH时上述作用均会减弱，间接导致血压升高。

2.4  亚临床甲减与凝血功能     有研究表明凝血功能的变化与心血管管疾病的发生有一定的相关性，血小板被激活以及血小板黏附聚集是冠心病发生发展的病理生理机制，其中血小板被激活的指标是血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)。多项研究指出研究【19】指出，SCH患者血小板分布宽度及血小板平均体积（MPV）值比正常对照组更高，SCH患者MPV与TPO 抗体阳性显著相关，表明SCH患者血小板更易被激活，增加血栓形成风险。Muller等【20】叫研究显示亚临床甲减患者的Ⅶ因子活性和Ⅵ因子活性、Ⅶ抗原显著提高，提示血液循环中存在激活的Ⅶ因子。激活的Ⅶ因子在血液的高凝状态中起重要作用并且可以促进受损的血管内膜增生。

2.5  亚临床甲减与血管内皮反应   内皮损伤被认为是冠心病发生的初始环节。血管内皮的损伤可以使冠状动脉血管收缩并且引发血管内血栓的行成。血管内皮细胞（VEC）在血流刺激、损伤应激、炎症 改变、血管压力作用下可以合成和分泌数十种血管活性物质。包括一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）等内皮依赖性舒张因子；血管内皮素（ET-1）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）等内皮依赖的收缩因子，正常情况下，内皮细胞所分泌的各种因子处于平衡状态。Caraceio等【21】引研究证实，亚临床甲减状态时血流介导的内皮依赖性血管舒张功能较之甲状腺功能正常组明显下降，并且内皮依赖性血管舒张与 TSH水平呈负相关，由此得出亚临床甲减造成血管内皮功能紊乱，从而导致冠状动脉粥样硬化的形成和发展。Taddei等【22】研究发现，亚临床甲减时体内一氧化氮减少、PGI2分泌下降也会造成血管内皮功能紊乱。 

2.6  亚临床甲减与超敏C反应蛋白    超敏C反应蛋白(hy-persensitive C-reactive protein，hs-CRP)是反映机体炎症状态的一个敏感可靠的指标，随着hs-CRP浓度的增加，可造成血管内皮的脂质沉着，冠心病心绞痛患者发生心肌梗死或猝死的危险性也会显著增加。Shanna等【23】研究表明，亚临床甲减患者与甲功正常的对照组相比，血清hs-CRP水平明显升高，且hs-CRP与TSH水平呈明显正相关。周作荣等【24】也证实，亚临床甲减患者血清CRP水平高于正常人，但未发现CRP与TSH之间存在明显相关。CRP可能参与了动脉粥样硬化发展过程中的各个环节：(1)CRP可在动脉粥样硬化病变部位沉积，促进血管内皮细胞合成并分泌化学趋化因子和黏附分子，参与炎症反应；(2)CRP促进动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1，进而促进血栓的形；(3)CRP增强LDL的调理素样作用，促进巨噬细胞 对LDL的摄取，加快泡沫细胞形成,促进动脉粥样斑块的形成；(4)CRP增加黏附因子的表达,从而促进循环中和动脉壁内多种细胞的炎症因子分泌作用，参与炎症反应；(5)CRP可促进白细胞介素6和内皮素-1 的分泌从而调节其他炎性介质共同参与斑块的形成与发展【25】。  

2.7  亚临床甲减与高同型半胱氨酸血症       血清同型半胱氨酸(HCY)的危害是通过使血管内皮细胞一氧化氮(NO)的生成减少，从而使血管平滑肌舒缩功能受损，减少血管内皮的血流，进一步损害血管内皮，血管平滑肌细胞增殖、迁移、促血小板凝集，增加纤维蛋白酶的生成，导致动脉粥样硬化斑块形成。黄绵清等【26】研究报道亚临床甲减合并冠心病患者血清HCY水平明显高于对照组，而且随着血管病变的严重程度的增加，血清HCY也增高。此外有多项研究表明，高血同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因素之一。不过也有研究显示【27-28】血清HCY水平在甲减患者中增高显著，而在亚临床甲减患者中升高不明显，与正常对照组比较差异无统计学意义，故也有研究者认为亚临床甲减与高HCY之间没有明显相关性。更有研究表明【29】， 血清TSH与HCY浓度存在着对数直线关系，TSH较少的变化即可导致HCY的较大变化，当TSH在正常范围高值时，血清HCY呈轻微升高，当TSH>10mIU/L时，HCY发生较显著的变化。有研究【30】表明，HCY增加5mIU/L，冠心病的危险性增加40%。

3 亚临床甲减与冠脉病变严重程度    

目前亚临床甲减对冠脉病变严重程度是否存在相关性没有一致的结论，目前缺乏大数据研究，我国复旦大学中山医院对2045例患者进行了冠状动脉造影检查及甲状腺功能测定，其中SCH患者165例，其冠心病发病率高于甲状腺功能正常患者，且TSH水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关【31】。Balli等研究还发现在稳定性冠心病患者中合并SCH患者冠状动脉侧支循环能力较差【32】。周敏等研究表明TSH水平与Gensini 评分呈正相关(r=0．179，P=0．014)【33】。患者体内TSH水平越高，Gensini 分值越大，冠脉病变区域越大，血管狭窄情况越严重。这可能与SCH可引起血压升高、继发性血脂异常、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗有关。

4 亚临床甲减与心功能     

心脏是甲状腺激素主要靶器官之一，甲状腺功能影响心脏的每一个结构及其专门的传导系统，心肌的舒张功能基本取决于甲状腺素水平，SCH时心肌细胞的形态、功能以及心肌收缩和舒张特性发生改变，SCH可通过抑制Ca2+泵、Na+-K+泵、β1受体还有其他许多通道，引起心功能受损【34】，但这种受损是可逆的，通过甲状腺素替代治疗后可以逆转【35】。虽然部分学者在研究中并未发现亚临床甲减患者心脏收缩时间间隙与正常人群相比存在差异性，但大部分的研究显示，患者经过左旋甲状腺素(L-thyroxine， L-T4。)治疗后，心脏的收缩时间间隙增加了50％，而且收缩时间间隙与FT4水平呈负相关，与TSH水平呈正相关。Cooper DS【36】等对超过 3000名受试者进行12年的心血管疾病随访发现SCH患者会增加心力衰竭的风险，并且心脏超声结果异常概率更大，尤其TSH大于10 uIU/mL时，代表舒张功能指标的E波速度及影响舒张功能非常重要的左室质量均随之上升，但此项研究中提到SCH不能预测心力衰竭风险。甲状腺激素代谢异常与心力衰竭的病理过程也密切相关，慢性心力衰竭患者如伴有甲状腺激素水平的异常变化，甲状腺激素水平降低将会影响心力衰竭的进展、转归和预后。亚临床甲减增加了心脏对氧化应激的敏感性，引发线粒体功能障碍、DNA损伤、活性氧自由基生成和细胞的损伤，进而引发心肌重构以及心衰，并给心力衰竭的纠正增加难度【37】。

5 亚临床甲减合并冠心病的治疗及预后     

母雪飞等【38】研究表明L-T4治疗亚临床甲减合并急性冠脉综合征可有效减少心血管主要不良事件（MACE）发生率。任云霞等【39】研究表明亚临床甲减合并冠心病与甲状腺功能正常患者MACE发生率差异无统计学意义。Selmer【40】等的一个 563700 人口为基础的回顾性队列研究发现亚临床甲减（TSH 5～10mIU/L）时可降低全因死亡率风险。还有研究显示，高TSH 水平可能保护老年人口，甲状腺功能减退可能导致代谢率缓慢，从而会给老年人得到生存获益【41】。因此亚临床甲减与冠心病的治疗，目前仍存在争议，有必要进行更多的研究来证实。在2017年发布的成人甲状腺功能减退诊治指南中指出重度亚临床甲减患者（TSH≥10mIU/L），主张给予L-T4替代治疗，治疗目标和方法与临床甲减一致（推荐级别：B级）。轻度亚临床甲减患者（TSH＜10mIU/L）如伴有动脉粥样硬化、血脂异常应给予L-T4替代治疗（推荐级别：C级）。70岁以上老人亚临床甲减的治疗目前存在争议，由于缺乏大规模的多中心前瞻性研究，其临床获益存在不确定性，因此建议随访观察，治疗因谨慎选择。【42-43】

6 结语

综上所述，亚临床甲减可以通过血脂、血糖、血压、血管内皮反应、凝血和纤溶系统、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸等多方面加速动脉粥样硬化的形成与发展，TSH水平越高，可能提示冠脉病变程度越严重，并且会损害心脏的收缩、舒张功能，促进MACE事件的发生。目前国内外大部分研究证实亚临床甲减通过影响冠心病的多种危险因素来增加冠心病的发病率，但其相关性仍存在争议，需要更大规模的前瞻性研究来证实，为冠心病防治提供足够的证据。

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