多发性骨髓瘤合并急性粒白血病一例

患者，男，85岁，因“腰痛1个月余”，于2010年5月入住我院。患者入院前1月无明显诱因出现腰部疼痛，严重时不能自行行走，活动受限。伴乏力、纳差，下肢浮肿，泡沫尿，夜尿增多，约4-6次/夜，无尿急、尿痛。遂来我院,入院查体：体温正常，第2-5腰椎压痛，双下肢中度水肿，余阴性。实验室检查，血生化：碱性磷酸酶37U/L  同型半胱氨酸20.50umol/L  尿酸510.8 umol/L  高密度脂蛋白0.87mmol/L   低密度脂蛋白2.19 mmol/L   载脂蛋白B 0.59g/L   钙2.21 mmol/L    磷0.77 mmol/L，总蛋白89g/L球蛋白59.6g/L。泌尿系B超示：前列腺肥大伴钙化、多发囊肿；膀胱壁毛糙、增厚；双肾囊肿。DR（头颅正侧位、胸部正侧位、骨盆正位）检查示：头颅各骨密度减低，其内散布纱布眼状、颗粒状及小片状透亮区，边缘模糊，颅盖各骨散布大小不等、穿凿样圆形透亮区。腰椎MRI：第10胸椎到骶椎弥漫性溶骨破坏。胸椎MRI：胸椎弥漫性信号异常。血清β2微球蛋白 5.05mg/L α1-球蛋白4%    α2-球蛋白8.3%   γ-球蛋白8.5%   免疫球蛋白A 41mg/dL  免疫球蛋白M 32.9 mg/dL  k轻链（血）350 mg/dL   r轻链（血）996 mg/dL   k轻链（尿）8.12 mg/dL   r轻链（尿）385 mg/dL   游离轻链k 12.7mg/L   游离轻链r 3450 mg/L     k/r 0.0036，异常免疫球蛋白血症实验示：IgG LAM型伴LAM型M蛋白血症。骨髓细胞形态学检查示：增生活跃，成熟红细胞呈緡钱状排列。骨髓瘤细胞占50%，可见双核瘤细胞。诊断为：多发性骨髓瘤（IgG-λ型）。给予MP方案并沙利度胺治疗1疗程后患者腰痛及双下肢水肿等临床症状好转。继续给予原方案治疗1疗程后复查：骨髓象骨髓瘤细胞占6%，免疫球蛋白正常，免疫固定电泳M蛋白仍为阳性，评估疗效达部分缓解。后继续给予MP方案并沙利度胺治疗4疗程后复查骨髓象、免疫球蛋白正常，免疫固定电泳M蛋白为阴性，患者出院自行服用MP方案并沙利度胺6疗程，后停药。至2015年12月上述症状，再次出现。住院检查，骨髓细胞形态学检查示：增生活跃，G=79%、E=0%。粒系增生明显，原始粒细胞54%，此细胞个体较大，胞浆呈兰色，部分细胞可见Auer小体，核较大，核型规整，个别细胞可见核凹陷，染色质细，核仁1-2个。红系缺如。成熟红细胞大小不一，部分细胞呈缗钱状排列。淋巴细胞极为减少。骨髓瘤细胞占20%。全片未见巨核细胞。血小板少见。诊断意见：可考虑为MM合并AML-M2a骨髓象。免疫分型CD45dim/-CD38bright的异常细胞群体I，约占有核细胞的2.1%，表达CD38、CD56、cLambda，部分细胞表达CD138，不表达CD19，考虑为异常单克隆浆细胞可能；原始细胞分布区域可见异常细胞群体II，约占有核细胞的58.0%，表达CD33、MPO，部分细胞表达CD13、CD117，少数细胞表达CD34，该免疫表性符合急性髓系细胞白血病，请结合临床及其他检测结果综合判断，并注意定期监测。

FISH探针分析的200个骨髓细胞中，检测到的1q21基因位点扩增的细胞数为164（82.00%），RB1基因位点缺失的细胞数为170（85.00%），D13S139基因位点缺失的细胞数为168（84.00%），MAF基因位点缺失的细胞数为172（86.00%），FGFR3基因位点缺失的细胞数为60（30.00%）；

31种白血病融合金银筛查定性检测报告： 筛查结果：检测出HOX11基因；内部对照：阳性； POX染色：阳性  NAE染色： 阴性。

诊断为多发性骨髓瘤合并急性粒细胞性白血病。给予地西他滨及半量CAG方案治疗患者骨髓象达部分缓解，目前仍继续半量CAG方案治疗中。

讨论：查阅文献MM并发急性白血病临床上少见，已报到病例数不多，

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性克隆性增殖引起的溶骨性破坏，血清中出现单克隆免疫球蛋白，，进而导致感染、贫血及肾功能损害的一种血液系统恶性肿瘤，迄今为止病因未明：遗传、环境因素、化学因素、病毒感染、慢性炎症及抗原刺激等可能与MM发病有关，近年来由于新药的应用MM的生存期延长，其患第二肿瘤的风险加大。，早在20世纪60年代就有MM继发白血病的报道，364例以马法兰及泼尼松的为基础的化疗方案治疗初诊MM患者其中14例继发AL3.8%。但当时因为MM患者生存率低，继发AL的总人数少未引起重视，近年来大量研究表明，MM患者较正常人群更易患AL或MDS.但目前尚无准确的发生率，尽管关于MM与第二肿瘤的研究数据有限，但大多数研究认为治疗因素是第二肿瘤发生的主要因素。目前缺乏治疗相关第二肿瘤分子标志，所以难以评估治疗方案对第二肿瘤的影响，

随着烷化剂的应用，系列随访MM患者AL实际发生率0.7-25%。一次长达九年的476应用平均3年的马法兰联合治疗的MM患者其中11例发生了AL/MDS，该发生率为相同年龄节段发生AL/MDS的100倍。，有研究提出3年内使用马法兰的的累积剂量是发生白血病的最主要的风险因素。尽管烷化剂可能存在诱发第二肿瘤的风险，但MM化疗后引起AL导致晚期死亡的明显少于MM不治疗的早期死亡，因此比较其优劣，像MTX、马法兰这样的烷化剂作为治疗MM的化疗药仍不应该被放弃，具体的发病机制仍有待于进一步研究。

沙利度、硼替佐米、来那度胺、自体干细胞移植、第二种肿瘤的发生率无统计学意义。

MM本身，第二肿瘤发生机制复杂，与MM本身因素可能有关，但临床上难以获得未经治疗的MM合并第二肿瘤的数据，瑞典一项大规模的临床研究通过对1986-2005年间5652例意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）数据分析，发现危险度发生MDS/AML是继发第二肿瘤患者的8.01倍，危险因素包括IgG、IgA、MGUS及M蛋白大于15g/L，这项研究间接地证实MM患者存在发生髓系肿瘤的风险  Salazar等研究表明成纤维生长因子受体3的激活可以通过NF-kB信号通路诱发MM及膀胱癌的发生。Arkansas课题组目前正对MM治疗后继发第二肿瘤的患者进行全基因组分析，蛋白组学及单核苷酸多态性分析，进而对易诱发第二肿瘤的患者进行诊断，这项研究对临床具有很重要的意义

宿主因素，遗传学改变在MM患者疾病的进展给预后判断中起重要作用，研究表明MM继发第二肿瘤的患者CD34表达水平下降，但具体机制不详，并且有研究发现：继发MDS或存在MDS相关细胞遗传学异常的MM患者在干细胞采集中CD34偏少，这些均表明宿主本身存在骨髓异常可能与继发第二种有关。但潜在的分子遗传学异质性在第二肿瘤发生发展中的作用有待进一步研究。不同MM患者的基因多态性在药物蓄积及效应方面可差异高达95%，且其在编码药物代谢相关酶系。DNA 修复药物运转等方面均存在不同程度的差异，从而使MM患者对第二肿瘤的易感性存在差异。

除上述因素为外，其他因素也可诱发MM继发第二肿瘤：女性多见，潜伏期5.21年，随年龄增减而减少，病程的而延长可诱发，非裔美国人发生第二肿瘤的风险是较高。性别

结语：MM患者应用烷化剂及免疫抑制剂治疗后是否继发第二恶性肿瘤尚不能确定，尽管烷化剂可能存在诱发第二肿瘤的风险。但MM化疗后引起AL导致的晚期死亡明显少于MM不治疗引起的早期死亡。因此较其优劣，向MTX、马法兰这样的烷化剂作为MM化疗药物仍不应该被放弃

MM继发第二肿瘤是一个多因素整合的过程，具体的发病机制仍待于今后进一步研究，临床上治疗MM的进程中要综合多方面因素，权衡利弊并制定个体化治疗方案，以其使患者达到最大的生存期，并将第二肿瘤的发生率降至最低。