柴胡桂枝干姜汤联合西药治疗结核性胸膜炎的临床研究

彭景钦,梁玉书，周满林

江门市五邑中医院，广东 江门 529200

【摘要】目的：探讨柴胡桂枝干姜汤联合常规抗结核方案(2HREZ/10HR)治疗结核性胸膜炎的临床效果。方法：选取2017年4月一2018年9月江门市五邑中医院肺病科收治的60例结核性胸膜炎患者，依据随机数宇表法将其分为对照组和研究组，每组30例。对照组按照2HREZ/10HR方案进行抗结核治疗，研究组在2HREZ/10HR方案抗结核治疗的同时给予柴胡桂枝干姜汤。 治疗前、后分别观察症状、体征、血常规、二便常规、肝肾功能、血沉、ADA、胸膜厚度等变化；记录发热时间、胸腔积液消失时间。结果：两组治疗前ADA、血沉、用力肺活量(FVC}、第1秒用力呼气容积(FEV₁)及FEV₁/FVC比较，差异无统计学意义(P > 0.05 );治疗第10天治疗组胸腔积液ADA及血沉水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05;治疗组发热天数低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05 ) ;治疗后治疗组FVC 、FEV₁/FVC显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05 )。结论：柴胡桂枝干姜汤联合西药治疗结核性胸膜炎，能减轻胸膜炎症反应，缓解胸膜反应，促进胸腔积液吸收，改善肺功能，提高临床疗效。

[关键词]：结核性胸膜炎；柴胡桂枝干姜汤；临床研究

   结核性胸膜炎是结核分支杆菌通过不同途径侵入胸膜而导致的渗出性炎症，以发热、咳嗽、胸闷胸痛、气急为主要临床表现，是呼吸科常见慢性消耗性疾病，而胸水是其主要住院原因，发生率占胸腔积液54.87%以上^[1]；目前认为菌体抗原直接侵犯胸腔通过复杂的细胞因子网络诱发免疫反应是其主要发病机制。而胸腔穿刺引流、注药及早期规范的抗痨治疗，糖皮质激素抗炎减少胸膜粘连是主要控制手段，然后期合并脓胸、脓气胸、支气管胸膜瘘等则需手术治疗。但临床上结核性胸膜炎确诊时间长，因此增加了胸膜增厚粘连以及肺功能下降的并发症，影响病人生活质量。结核性胸膜炎属中医“悬饮”范畴，《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》：“饮后水流在胁下，咳唾引痛，谓之悬饮。”《伤寒论·辨太阳病脉证并治下》曰“伤寒五六日，已发汗而复下之，胸胁满微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者，此为未解也，柴胡桂枝干姜汤主之。而以唐容川为首的清代及当代医家认为该方的主要病机为少阳枢机不利，水饮内结；又结核性胸膜炎病人往来寒热，胸胁满闷等早期症状与柴胡桂枝干姜汤中所述非常接近。方证对应，临床上当代医家有记录应用此方治疗渗出性胸膜炎^[2]，本科室人员临床实践发现应用柴胡桂枝干姜汤加减治疗具有往来寒热，胸胁满闷等典型症状的结核性胸膜炎患者疗效显著。因此进一步量化评价指标，完善临床研究，探讨柴胡桂枝干姜汤早期应用能否快速改善结核性胸膜炎患者急性感染症状，减少胸膜粘连，改善患者肺功能。

1. 资料与方法

1.1一般资料

选择2017年4月一2018年9月我院收治的结核性胸膜炎患者60例，按照随机数字表法将其分为对照组和研究组。其中研究组30例，男17例，女13例;年龄18 -65岁，平均(42.5士4.9)岁;平均病程(9.02士1.39)d。对照组30例，男16例，女14例;年龄18-65岁，平均(44.4士7.1)岁;平均病程(8.74士1.22)d。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05 )，具有可比性。纳入标准:①西医诊断参照2010年我国临床诊疗指南·结核分册制定的结核性胸膜炎诊断标准;②中医证候诊断符合《中医病证诊断疗效标准》中饮停胸胁证诊断标准。排除标准:①不符合纳入标准；②对试验药物过敏者；③对于合并心脑肝肾脏器功能不全；④肺部非结核病变；⑤复治性结核病患者；⑥不能耐受胸腔穿刺引流术患者；⑦妊娠和哺乳期妇女；⑧依从性较差的患者；⑨年龄在18岁以下或65岁以上者。

1.2方法

    1.2.1 常规治疗方法

两组入院后均予以胸腔穿刺置管引流，临床考虑结核性胸膜炎后给予规范抗痨治疗（ 即2HRZS/10HR，其中，H为异烟肼0.3g，日1次，R为利福平0.45g，日1次，Z为比嗪酰胺0.5g，日3次，S为链霉素0.75g，日1次。）；留置胸腔引流管已无明显液体引出（24小时胸水量＜100ml），复查彩超提示无回声最大深度<1.0 cm时拔出胸腔引流管。

    1.2.2中医治疗

   治疗组在常规治疗基础上于入院后即加用柴胡桂枝干姜汤加减治疗，中药使用时间为10天。

①方药组成及煎服方法

    柴胡桂枝干姜汤加减，组成：柴胡24克 桂枝9克 干姜6克 天花粉12克 黄芩9克 牡蛎6克（熬）甘草6克（炙），随症加减：胁肋疼痛较剧者加郁金10 g、延胡索10g、川楝子10g或乳香 15g 没药15g；心下痞满、口苦干呕者加黄连 6g；咳嗽气促者加桑白皮15g、款冬花 10g、杏仁10g；大便秘结者加大黄10g、杏仁10g 。每日一剂，水煎服，每次150ml，每日3次。牡蛎先煎30min后合诸药共煎，武火煎开后文火20-30min，药汁倒到碗后再加水，武火煎开后文火20min，将药汁倒出，与第一次倒出药汁混合分三次服用。

②疗程

口服柴胡桂枝干姜汤为主方的中药汤剂10天；抗痨治疗第12周复查肺功能了解肺功能变化。

1.3观察指标

1.3.1安全性指标：血常规、二便常规、肝肾功能、心电图。

1.3.2疗效指标：血沉、ADA、肺功能（FVC、FEV1、FEV1%）、发热时间。

1.3.2临床研究记录

治疗前后均派专人采用中医症候判定标准统计积分^[3]，包括胸胁满闷、咳嗽、寒热往来、胸痛等，按病情轻中重程度分别记录0、1、2、3分，绘制成表；分别于入院、用药10天测定血沉、ADA（血、胸水）；入院以及治疗12周后肺功能（FVC、FEV1、FEV1%）；记录发热时间，分别记录相关参数。等待下一步统计学研究结果分析。

1.4疗效判定标准

   疗效标准参照国家中医药管理局制订的《中医病证诊断疗效标准》^[3]和《中药新药临床研究指导原则》及相关文献进行评定。（1）显效：患者发热、胸痛、咳嗽等表现完全消失，双侧呼吸音基本对称，症候积分减少≥70％；（2）好转：患者发热、胸痛、咳嗽等表现明显减轻，听诊患侧呼吸音稍低，70％ ＞ 症候积分减少≥50％；（3）无效：患者发热、胸痛、咳嗽等临床症状和体征均未改善，甚至有加重趋势，50％ ＞ 证候积分减少。总有效率＝（ 显效+好转）/ 总例数×100％。

1.5统计学方法

   使用spss19.0进行数据分析处理，计数资料：X2检验；计量资料±s表示，t检验。

2. 结果

2.1两组治疗前后血沉、ADA、发热时间、胸腔积液消失时间对比

  两组治疗前胸腔积液及血液中ADA及血沉比较，差异无统计学意义(P > 0.05 )，治疗10天后两组血沉、胸腔积液ADA水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P < 0.05 )，且研究组治疗第10天胸腔积液ADA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05 )。见表1。且治疗组发热天数及胸腔积液消失时间均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05 )。见表2。

                 表1  两组治疗前后ADA、血沉对比(`x±s)

             表2 两组发热天数对比(`x±s)

2.2两组治疗前后肺功能对比

两组治疗前FVC ，FEV₁及FEV₁/FVC比较差异无统计学意义(P > 0.05 )，治疗后两组FVC ，FEV₁及FEV₁/FVC均较治疗前显著增高，差异有统计学意义(P< 0.05) 。治疗后治疗组FVC 、FEV₁/FVC显著高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05 )。见表4。

                    表4.两组治疗前后肺功能对比（`x±s）

2.3 两组临床疗效比较

   治疗组临床有效率(96.7%)显著高于对照组(80.0%)，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表5。

                       表5 两组临床疗效比较（例）

3. 讨论

   结核性胸膜炎实际上是一种肺外结核病，是胸膜炎最常见的原因，在全部结核病中的发病率约为2.5%，占胸膜炎疾病的50%^[4]其相对于细菌感染导致的化脓性胸膜炎危害更严重，对患者的呼吸功能有明显影响，致残率更高，临床危害更大。结核性胸膜炎患者脏层胸膜及壁层胸膜在结核杆菌的作用下渗出大量渗液、纤维蛋白和炎症细胞，纤维蛋白能够在胸膜的表而沉积，形成纤维素膜状物，导致胸膜的淋巴回流障碍，胸腔积液吸收困难，容易形成难治性胸腔积液。结核性胸膜炎诊断依靠ADA＞45以及病理（胸膜活检），并给予诊断性抗痨治疗，T-spot诊断阳性率高于ADA，但其费用高，时间长，在临床仍未得到推广，ADA联合胸膜活检仍是目前诊断指标。然而临床上很多结核性胸膜炎病人ADA不高，亦有研究提示ADA最佳诊断临界值为26.7U/L^[4]，故需要进一步完善病理检查，使得抗痨治疗延迟，因此增加了胸膜增厚粘连以及肺功能下降的并发症，影响病人生活质量。

ADA 是一种存在于人体各种细胞以及体液中参与核酸的代谢过程的酶，ADA 在淋巴细胞中的含量非常高，可达到红细胞的 10 倍以上。当人体发生结核性胸膜炎病变时，患者的细胞免疫系统会相应受到一定程度的刺激，使得机体内的淋巴细胞数目显著增多，因此，体内的 ADA 含量非常高 。另外，ADA 在 T 细胞以及未成熟或者未分化的细胞中的含量也相当高。ADA虽诊断敏感性不够，但其动态变化仍能反应体内免疫状态及结核菌素侵袭情况。^[5].

结核性胸膜炎以饮停胸胁，咳唾引痛为主要不适，属中医“悬饮”范畴。其重要病因病机为饮停胸肋，其发病主要趋势为始则病少阳，枢机不利，水饮内停。本研究中柴胡桂枝干姜汤由柴胡、桂枝、干姜、瓜萎根、黄芩、牡蛎、炙甘草七味药物组成，其中瓜楼根现代称为天花粉，其剂量比值为8:3:2:4:3:2:2。方中柴胡质轻，味薄，解少阳之寒热，为君药，桂枝祛风解表，调和营卫，宣通内外，通阳利水，黄芩质重，味厚，甘寒，善清少阳里热为臣药，与柴胡合用，能和解少阳，是为少阳病未解，往来寒热，胸胁苦满而设天花粉引水液上升，消阳明渴热，牡蛎、干姜启厥阴之气，而消胸胁苦满，全方共奏和解少阳、畅达枢机、温阳化饮的作用。现代药理研究提示柴胡桂枝干姜汤对巨噬细胞功能有双向调节作用；能抑制小鼠听源性惊厥产生抗癫痫作用；亦能兴奋多巴胺、五羟色胺神经系统，有促进其神经递质代谢的作用^[6]。现代药理学研究还证明，黄芩水提物能通过降低炎症组织中 PGE2含量， 及胸膜炎大鼠血清NO、TNF-α 含量而镇痛抗炎^[7]。柴胡、黄芩、白芍等对细菌、病毒具有抑制、杀灭作用。因此对结核性胸膜炎发热，有显著的效果^[8]。柴芩配伍药群均能降低角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠 IL-lβ、 TNF-α、IL-8 升高，表明小柴胡汤及其配伍药群可能通过抑制细胞因子的释放来减轻炎症反应^[9]。本研究发现柴胡桂枝干姜汤联合常规抗痨治疗能有效降低ADA、血沉，减轻体内炎症反应，从而缓解临床症状，促进肺功能恢复。关于柴胡桂枝干姜汤促进胸腔积液吸收的病理生理机制尚不明确，仍需进一步完善柴胡桂枝干姜汤的组方及相应分子机制等研究,从而为结核性胸膜炎的治疗提供更为广阔的思路。

参考文献：

[1]何燕青.肝素钠加地塞米松治疗结核性渗出性胸膜炎72例疗效观察[J]. 医学理论与实践,2006,19(3):292.

[2]徐鸿海.柴胡桂枝干姜汤治疗悬饮[J].吉林中医药,1996,2:9-11.

[3]马志强,朱红波.活血化瘀方治疗结核性胸膜炎临床研究[J].临床研究,2016,16(50):96-98.

[4]刘春燕，杜鹃.含酷酸泼尼松方案治疗渗出性结核性胸膜炎效果观察[J].山西医学杂志，2014，43 (8) :1088.

[5]腺苷脱氨酶、乳酸脱氢酶联合检测对结核性胸膜炎诊断价值的研究[J]. 内蒙古中医药, 2013, 32(31):83- 84.

[6]伊藤忠信.柴胡加龙骨牡场汤和柴胡桂枝干姜汤对中枢神经系统的作用(日).日本东洋医学杂志一1997,47 (4) . -593-601.

[7]夏光萍,刘 坤,王关达明,耿广琴,杨志军.不同来源黄芩提取物抗炎、镇痛作用的实验研究[J].中国中医药科技.2017,24(4):441-442.

[8]苗卫萍、苗子庆，柴胡桂枝汤加味治结核性胸膜炎[J].北京：中国中医药报.2013,7(14):1-2.

[9]孙明瑜,谢鸣,张娜.动物实验探明小柴胡汤抗炎机制[J].中国医药报.2005，6(7):1-2.