重度抗结核药物性肝损伤的临床特点分析

沈水英¹  李明祥²   陈玲子³

(铜仁市人民医院感染科，贵州省铜仁市554300)

【摘要】目的 探讨发生重度抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug induced liver injury，ATLI)患者的临床特点，为临床工作提供参考和指导。方法 选取贵州省铜仁市人民医院感染科2014年09月-2017年03月期间使用抗结核药物的2510例出院结核病患者临床资料，回顾性分析发生重度ATLI的临床特点。结果 2510例使用抗结核药物的结核病患者中发生重度ATLI共57例（16.97%）。与非重度ATLI比较，重度ATLI患者发热、乏力、消化道症状及黄疸等症状的发生率高（P值＜0.05），多发生在用药2周到8周的时间内。结论 重度ATLI患者发热、乏力、消化道症状及黄疸等症状的发生率高，多发生在用药2周到8周的时间内，预后差。

关键词：药物性肝损伤，重度肝损伤，临床特点

我国目前结核病发病率仍然呈上升趋势，ATLI的发生率也随之增高，部分结核病患者在抗结核治疗过程中出现不同程度的肝损害，重度ATLI需停用抗结核药物，导致患者抗结核治疗中断，抗结核方案更改以及产生耐药，致使患者不能完成正规化疗，一方面加重患者经济负担，另一方面影响疗效及预后。

1 资料与方法

1.1一般资料：选自贵州省铜仁市人民医院感染科2014年09月01日至2017年3月10日出院病人。纳入标准：1）按结核病诊断标准^[1]明确诊断为肺结核及结核性胸膜炎患者；2）使用抗结核药物前一天肝功能检测结果正常；3）符合^[2]肝损伤分级判断标准；4）符合^[3]中华医学会结核病学分会制定的《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断及处理专家建议》中关于ATLI的诊断标准，选择确诊及极可能患者（RUCAM 量表评分> 8分），见表1-1；5）跟踪8周以上。

1.2仪器与试剂 血清肝功能（ALT、AST、ALP、TB水平）采用Siemens Advia 1650型全自动生化分析仪检测，血常规采用sysmex Xn9000血液分析仪检测，血清凝血功能（INR、PTA）采用SYSMEX CS5100血凝分析仪检测，HCV-IgG抗体采用酶联免疫检测法（北京万泰生物药业有限公司诊断试剂盒）；HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb检测采用时间分辨免疫荧光定量检测（达安基因股份有限公司试剂盒），仪器为全自动时间免疫荧光仪Atuo delfia 12345；HBVDNA定量采用荧光定量PCR检测(达安基因股份有限公司，广州)，检测下限＜1×10³ IU/ml，实验仪器为实时荧光定量PCR仪ABI7300。由经验丰富的医师行肝胆脾B超、CT检查并做出相应超声及影像学诊断

1.3方法

1.3.1 ATLI的确诊患者：①ATLI的发生与抗结核药物的应用存在合理的时间顺序；②停用抗结核药物后上述异常生化指标可恢复正常；③已排除其他病因所致肝损伤；④抗结核药物的再次使用ATLI反应阳性。符合前三项或前三项中二项加第四项即为确诊病例。极有可能患者：推荐改良后的RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行量化评估，根据评分结果可将因果关系分为 5 级，极可能＞8 分。如上据分值判断为极可能患者^[3-4]。

1.3.2损害程度分级^[2]：国际上将急性 DILI 严重程度分为 1-5 级，本文把1级2级归为非重度肝损伤，3级及以上为重度肝损伤。

1.3.3对于ATLI的处理^[3]：①去除病因； ②促进黄疸消退；③加速肝细胞解毒，促进肝细胞修复；④对症处理。均未行人工肝及肝移植治疗。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。计数资料的比较采用卡方（X²）检验，或卡方校正公式，或fisher精确检验。等级资料比较，采用K-W非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1．ATLI的发生率：

2510例结核病患者在使用抗结核药物过程中发生ATLI共332例（13.15%），在332例ATLI中发生重度ATLI共57例（16.97%）。

2.2．重度和非重度ATLI临床表现比较：

与非重度ATLI比较，重度ATLI患者发热、乏力、腹痛、消化道症状及黄疸等症状的发生率高，差异有统计学意义（χ2=5.93、χ2=34.4、χ2=10.26、χ2=56.06及χ2=51.75，P＜0.05，），并有肝性脑病的发生（P＜0.05）。见表2。

表2 临床表现分析：

2.3．重度ATLI发生与抗结核药物使用时间关系：

332例ATLI患者2周内发生168例（50.6%），2周～4周发生134例（40.36%），4周～8周发生21例（6.33%），超过8周发生9例（2.71%）。与非重度ATLI组比较，重度ATLI患者多发生在抗结核药物使用后2周～8周（χ2=7.12、16.99，P＜0.05）。用药8周以上两组发生ATLI的病例均很少。详见图1。

图1：ATLI发生与抗结核药物使用时间关系

2.4．重度和非重度ATLI治疗转归分析：

    治疗后，治愈222例（66.87%），好转82例（24.70%），无效21例（6.33%），死亡7例（2.11%），全部死亡病例均为重度ATLI组患者。其中非重度ATLI的治愈率明显高于重度ATLI（χ2 =19.05，P＜0.05，差异有统计学意义）；重度ATLI组患者治疗后的无效率、死亡率均明显高于非重度ATLI组患者（χ2 =3.00、28.81，P＜0.05，差异有统计学意义）。详见表4。

表4：ATLI治疗转归：

3．讨论：

已有大量的临床研究报道^[2,5-6]ATLI发生率在3%--46.3%，在我国ATLI发生率居各类DILI的首位。本研究显示，ATLI的发生率为13.15%，居上述报道的发生率之间。目前对重度ATLI的报道较少，且对其的发生率尚未见报道，本研究显示，在332例ATLI患者中重度ATLI的发生率为16.97%。

发生ATLI患者在停用抗结核药物加用保肝治疗后，多数患者的肝功能可逐渐恢复，部分患者再次加用抗结核药物后可再度发生肝功能损害，甚至可能发生重度ATLI致肝衰竭。本研究发现，ATLI患者治愈率66.87%、好转率24.70%，多为轻、中度患者，且轻、中度ATLI患者治疗后无效病例仅仅占5.09%，无死亡病例；而重度ATLI患者治疗后无效病例占12.28%，死亡7人，所有死亡病例全部为重度ATLI患者，因此，重度ATLI患者抗结核治疗失败的风险明显高于非重度ATLI患者，则重度ATLI患者是临床防治重点。

服用抗结核药物后肝功能损害临床症状出现时间和肝功能恢复临床症状消失的时间有不少报道^[8]，DILI发生在药物开始治疗后2个月内的报道^[9]较多。本研究显示非重度ATLI患者56.73%发生在使用抗结核药物2周内，37.09%发生在2周～8周内，重度ATLI患者中56.14%发生在抗结核药物使用2周～8周内，与报道相符合。其中重度ATLI患者发热（22.81%）、乏力（87.72%）、消化道症状（92.98%）及黄疸（29.82%）症状的发生率高，出现腹痛（12.28%）及肝性脑病（3.51%）时多提示患者已经发展为重度ATLI。当服用结核药物到一定时间后，通常是用药8周内，抗结核药物在肝脏滞留，常以发热、皮疹、乏力、消化道症状为首发表现，其后出现肝功能损害，部分可合并黄疸，黄疸常常提示重度ATLI发生的可能^[10]，肝脏是血清胆红素代谢的唯一场所，重度ATLI患者由于肝细胞大量坏死，肝功能严重受损致胆红素代谢障碍，血清胆红素水平明显升高，升高的胆红素可使肝细胞坏死呈进行性加重而致肝肾综合征及肝性脑病发生，如不及时抢救则预后不佳，死亡率高，这是临床防治的重点^[11]。也有部分ATLI患者临床表现不典型，如果监测不严格，易出现漏诊，待肝功能严重损害出现相应临床症状时病情已经相当危重，肝细胞进行性坏死，致使部分结核病患者最终因重度ATLI丧失生命，为临床工作留下许多遗憾。因此，开始服用抗结核药物的8周内，应严密监测肝功能，至少每周复查一次肝功能；特别是部分患者在使用抗结核药物期间出现发热、皮疹、消化道症状，尤其是黄疸出现时应高度重视，必要时需停用导致胆汁淤积的抗结核药物，慎用可加重肝脏负担的药物，且应及时复查肝功能，以便尽早发现肝功能异常的生化指标，及时保肝对症治疗，尽量避免重度ATLI的发生。

我国ATLI的发病率仍然很高，仍然有很多病人不能顺利完成化疗，成为慢性传染源，甚至发生重度ATLI危及生命，对社会和家庭均造成巨大的伤害。研究显示，非重度ATLI患者治愈率高，重度ATLI患者治疗后无效的病例和死亡的病例的比例均明显高于非重度ATLI组患者。因此，临床上需重点通过评估重度ATLI的危险因素，预测重度ATLI的发生风险，也可考虑根据病情严格选择个体化^[12]治疗方案，如服药时间的个体化安排（分次口服、饭后服、睡前服）、几种抗结核药物联合使用的选择、抗结核治疗同时给予预防性保肝治疗^[1,5]、中西药结合治疗等，选择最安全有效的抗结核治疗方案，减少ATLI的发生，特别是重度ATLI的发生。总之，ATLI是抗结核化疗过程中最常见的并发症，不仅给国家及患者造成一定的经济损失，且给患者带来沉重的心理负担，常常导致抗结核治疗中断或耐药。进一步从遗传学、环境卫生、社会心理学、药理学等方面对ATLI的发生机制及临床易感因素进行研究至关重要。

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