170例新生儿出生24小时内凝血功能检测的临床意义分析

朱晶文，张雪峰

摘要：目的  研究不同胎龄以及不同体重新生儿凝血功能指标之间的差异,为判断凝血功能指标的临床意义提供参考。方法：选择2015-2018年期间解放军总医院第五医学中心新生儿科住院治疗新生儿170例进行研究。根据胎龄分为足月新生儿组（37～42周），晚期早产儿组（34～36⁺⁶周），早期早产儿组（28～33⁺⁶周），根据体重分为极低出生体重组（出生体重＜1500g），低出生体重组（1500g≤出生体重＜2500g），正常体重组（2500g≤出生体重<4000g),同时从中选取早产适于胎龄儿、早产小于胎龄儿、足月适于胎龄儿、足月小于胎龄儿各20例，纳入条件相同，于生后24h内检测血浆凝血功能指标活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原（FIB）及D－二聚体，比较不同胎龄、不同体重新生儿凝血指标之间的差异。结果  早期早产儿APTT、PT、TT及D－二聚体均高于晚期早产儿和足月新生儿（P<0.05），FIB低于晚期早产儿和足月新生儿（P<0.05），晚期早产儿组与足月儿组比较，FIB、TT、D－二聚体组间差异无统计学意义（P>0.05），但晚期早产儿组APTT、PT高于足月儿组（P<0.01）。极低体重组APTT、PT、TT、D－二聚体均高于低体重组及正常体重组（P<0.05）,FIB含量较其他两组更低（P<0.05）。低出生体重组及正常出生体重组仅APTT及PT差异有统计学意义（P<0.05）。早产适于胎龄儿、早产小于胎龄儿之间进行比较，仅D－二聚体之间比较具有差异，具有统计学意义，其余凝血指标之间的差异均无统计学意义。足月适于胎龄儿、足月小于胎龄儿凝血指标之间的差异均无统计学意义。结论  凝血指标有胎龄和体重差异，这种差异在胎龄小、体重低的新生儿更为明显。

关键词：新生儿；凝血功能；胎龄；出生体重

Clinical significance of testing blood coagulation function in 170 newborns within 24 hours after birth

Zhu Jingwen，Zhang Xuefeng

（Neonatal intensive care unit of The Fifth Medical Center of PLA General Hospital，Beijing，100039）

Correspondence author: Zhang Xuefeng, Email:doctor1966@sina.com

Abstract:Objective  To compare the components of coagulation fibrinolytic system in newborns of different gestational age and different weight.To provide reference for the clinical significance of coagulation function index.Methods 170 cases of newborns hospitalized in the Fifth Medical Center of PLA General Hospital from 2015 to 2018 were divided into three groups according to gestational age: full-term neonates (37-42weeks),late preterm neonates(34-36⁺⁶weeks),and early pretermneonates(28-33⁺⁶weeks).According to body weight, it was divided into very low birth weight group (birth weight < 1500g), low birth weight group (1500g ≤ birth weight < 2500g) and normal weight group (2500g ≤ birth weight < 4000g).Among them, we also choose 20 preterm infants whose birth weights are suitable for gestational age ,20 term infant  whose birth weights are small for gestational age and 20 term infant  whose birth weights are suitable for gestational age.The activated partial thromboplastin time(APTT），prothrombin time (PT),thrombin time （TT），the level of fibrinogen(FIB),and D-Dimer in neonates were detected within 24h after birth.Results Compared with late preterm neonates and full-term neonates respectively APTT,PT and D-Dimer were higher and FIB was lower in early preterm neonates(P<0.05).There was no significant difference in FIB，TT and D- dimer between late preterm neonates and full-term neonates (P>0.05), but APTT、PT in late preterm neonates was higher than that in full-term neonates(P<0.05).The levels of APTT,PT and D-Dimer in very low birth weight group were higher than those in low birth weight group and normal birth weight group (P<0.05), and the content of fibrinogen was lower than that in other two groups (P<0.05).The difference of APTT and PT between low birth weight group and normal birth weight group was statistically significant (P<0.05). Only Ddimer has statistical significance between premature birth is suitable for gestational age, premature birth is smaller than gestational age,and there is no significant difference among other coagulation indexes. There was no significant difference in blood coagulation indexes between term and small gestational age infants.Conclusion Coagulation parameters were significantly different in gestational age and birth weight. This difference was more pronounced in neonates with small gestational age and low birth weight.

Keywords: newborn; coagulation function; gestational age; birth weight

新生儿凝血功能并不完善，大约在出生6个月后血浆中凝血因子才可接近成人水平^[1]。早产儿作为新生儿中的特殊群体，其胎龄小，体重低，凝血功能较足月儿更不完善，也更易发生各部位的出血，如发生严重的颅内出血，对早产儿预后极为不利。既往有文献分别从胎龄或者体重对凝血功能进行相关研究，而本研究同时从胎龄、体重两方面对新生儿凝血功能进行研究。新生儿凝血功能不完善，易发生出血，因此对新生儿凝血功能的研究十分重要，尤其对于早产儿更有意义，因为颅内出血的严重程度，直接决定着早产儿的预后及将来。

一、对象和方法

1、研究对象

选择2015-2018年期间解放军总医院第五医学中心新生儿科住院治疗新生儿170例，其中男性87例，女性83例。纳入标准：（1）新生儿胎龄在28～42周，出生8h内入院；（2）出生前无宫内窘迫史；出生后无新生儿窒息、败血症、重症感染、出血及DIC等疾病；无输血及输注血浆病史；（3）孕母无血液系统疾病、妊娠期高血压、胎盘早剥、前置胎盘产前出血、胎膜早破，产前和产时未使用过对凝血有影响的药物，例如：阿司匹林。分组：按胎龄分为足月新生儿组（37～42周）61例，晚期早产儿组（34～36⁺⁶周）49例，早期早产儿组（28～33⁺⁶周）60 例；按体重分为极低出生体重组（出生体重＜1500g）54例，低出生体重组（1500g≤出生体重＜2500g）50例，正常出生体重组（2500g≤出生体重＜4000g)66例；按是否小于胎龄分为早产适于胎龄儿组、早产小于胎龄儿组、足月适于胎龄儿组、足月小于胎龄儿组，各纳入20例。新生儿入院时一般情况（日龄、性别、胎产次、分娩方式、孕母妊娠并发症、生后Apgar评分、有无羊水污染、有无胎膜早破），组间比较差异无统计学意义（P>0.05），纳入研究对象有可比性。

2、方法

2.1  样本采集：于生后24h内抽取新生儿静脉血1.5-2ml,抽血后十分钟内送检解放军总医院第五医学中心检验科，由日本西斯美康CA7000仪器进行检测。

2.2  检测指标：活化部分凝血活酶时间（activated  partial thromboplastin time，APTT），凝血酶原时间（prothrombin time ，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（thrombin，TT）及D－二聚体（D-dimer）。

3、统计学方法

　   采用spss17.0软件进行数据分析。计量资料以ｘ±ｓ表示，组间比较采用两独立样本ｔ检验，方差齐性采用ｔ检验，方差不齐采用ｔ′检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

    足月新生儿、晚期早产儿、早期早产儿3组凝血指标（APTT、PT、TT、FIB及D－二聚体）的检测结果见表1。3组体重不同新生儿凝血指标（APTT、PT、TT、FIB、及D－二聚体）的检测结果见表2。早产适于胎龄儿、早产小于胎龄儿凝血指标的检测结果见表3。足月适于胎龄儿、足月小于胎龄儿的凝血指标的检测结果见表4。早期早产儿组APTT、PT、D－二聚体水平均高于晚期早产儿组及足月儿组（P<0.05），FIB低于晚期早产儿组及足月儿组（P<0.05）。晚期早产儿组与足月儿组比较，TT、FIB、D－二聚体组间差异无统计学意义（P>0.05），但晚期早产儿组APTT、PT高于足月儿组（P<0.05）。极低出生体重组APTT、PT、TT、D-二聚体水平均高于低出生体重组及正常出生体重组（P<0.05），FIB低于低出生体重组及正常出生体重组（P<0.05）。低出生体重组与正常出生体重组比较，TT、FIB、D－二聚体组间差异无统计学意义（P>0.05），但低出生体重组APTT、PT高于正常出生体重组（P<0.05）。早产小于胎龄儿组D－二聚体水平均高于早产适于胎龄儿组，差异具有统计学意义，其余指标之间的差异均无统计学意义。足月适于胎龄儿、足月小于胎龄儿凝血指标之间的差异均无统计学意义。

表1 早期早产儿组、晚期早产儿组、足月新生儿组凝血各项指标检测结果比较（ｘ±ｓ)

表2极低出生体重组、低出生体重组、正常体重组凝血检测各项指标结果比较（ｘ±ｓ)

表3     早产适于胎龄儿、早产小于胎龄儿凝血各项指标检测结果比较（ｘ±ｓ)

表4     足月适于胎龄儿、足月小于胎龄儿凝血各项指标检测结果比较（ｘ±ｓ)

三、讨 论

    新生儿出生后凝血功能并不完善，血浆中凝血因子的水平与成人相比有很大差别，考虑原因如下：第一，由于胎儿肝脏的合成功能不成熟，很多凝血因子的水平在出生时都较低，在生后6个月左右时才能达到成人标准。第二，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ均需依赖维生素K发挥其作用，但新生儿生后维生素K基础浓度低，故这些凝血因子不能被激活参与凝血过程而发挥凝血作用。第三，新生儿出生后血细胞比容较高，血液粘滞度高，整个凝血系统呈现低活性状态，低活的凝血系统可以促进血液流动，改变血液的粘度，改善血液的灌注功能^[2]。基于以上三个方面，新生儿出生后凝血机制并不完善，易发生出血。有研究表明，颅内出血在新生儿期发病率高达65%^[3]，对新生儿的预后产生很大影响。早产儿是新生儿中的特殊群体，其胎龄小，出生后体内维生素K缺乏严重，仅为成人的25%-70%^[4],故更容易发生出血，如出血部位在头颅，则对早产儿以后的生长发育及生活质量产生不可估计的影响，在胎龄小于28周、体重小于1500g的早产儿中，脑室内出血继发性脑室周围出血性梗死的发病率可达20%-30%^[5]。所以对新生儿凝血功能的研究刻不容缓。           

本项实验中主要检测凝血功能中血浆凝血酶原时间、血浆凝血酶时间、活化的部分凝血酶时间、纤维蛋白原及D-二聚体。各项指标意义不同：血浆凝血酶原时间（PT）是外源性凝血途径较为敏感和最常用的筛查指标，其延长常见于先天性凝血因子凝血因Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水子平缺乏以及后天性凝血因子缺乏；其缩短提示血液高凝状态。血浆凝血酶时间（TT）延长见于低纤维蛋白原血症。活化的部分凝血酶时间（APTT）是内源性凝血途径较敏感和最常用的指标，其延长常见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和纤维蛋白原缺乏，缩短见于血栓性疾病。纤维蛋白原（FIB）是凝血活性的重要影响因素，与血栓形成密切相关，直接参与凝血并增强血小板的聚集性，其减低常见于弥散性血管内凝血、纤溶亢进等。D－二聚体是FDP（纤维蛋白原降解产物）的前体，D—二聚体的升高预示着高凝状态、纤溶亢进及凝血因子的过度消耗[6].

本研究清楚的显示早期早产儿的凝血指标（APTT、PT、TT、FIB、D-二聚体）与晚期早产儿、足月儿均有明显差别，差异有统计学意义，说明胎龄越小，新生儿的凝血机制越不完善，分析原因可能为：1、胎儿肝脏约8～10周时开始合成凝血因子^[1]，但凝血因子不能通过胎盘，故正常新生儿尤其是早产儿血浆凝血因子明显低于成人，直到生后6个月才能接近成人水平；2、早产儿因胎龄小，免疫功能低下，更容易患感染、代谢紊乱等疾病^[7]，从而引发继发性凝血机制障碍，甚至发生DIC引起致命性出血；3、早产儿常常需要进行有创性治疗也会破坏止血、凝血机制引起出血或者血栓的发生^[8]；4、维生素K缺乏。

本研究中早期早产儿APTT、PT较晚期早产儿及足月儿明显升高。APTT、PT的延长多由于相关凝血因子的缺乏，同时部分凝血因子需要维生素K激活才能发挥其生理作用，故考虑早期早产儿APTT、PT明显延长的原因为凝血因子的先天不足及维生素K缺乏。也有相关文献报道PT升高受新生儿呼吸窘迫综合征影响较大，APTT升高多为新生儿感染影响所致^[9]，胎龄越小，发生呼吸窘迫综合征及感染的几率越大，故从另一方面也证明APTT及PT在胎龄越小的患儿中延长越明显。此外新生儿红细胞压积较高，未进行校正，也会出现PT、APTT延长的检验误差^[10]。

本研究中早期早产儿D-二聚体的水平与足月儿、晚期早产儿的比较均明显升高，D-二聚体升高多提示高凝状态及纤溶亢进，说明胎龄越小，凝血系统发育越不完善，体内更易出现高凝状态和继发纤溶激活^[11]，也就更易发生出血。本研究中早期早产儿FIB的水平与足月儿、晚期早产儿相比明显下降，差异具有统计学意义。FIB是一种蛋白质，是凝血活性的重要影响因素，与血栓形成密切相关，直接参与凝血并增强血小板的聚集性，胎龄越小，对蛋白质的翻译水平越低下，同时新生儿基础代谢率较高，血浆蛋白的清除率增加[1]，故胎龄越小，纤维蛋白原的含量越低，越易发生出血。而纤维蛋白原的不足又会引起TT的延长。

晚期早产儿仅PT及APTT较足月儿延长，差异有统计学意义，TT、D-二聚体、FIB水平均相差不大，差异无统计学意义，也进一步说明了随着胎龄的逐渐增长，凝血功能也在不断完善，凝血因子水平在不断增加，自发性出血的发生几率也会相应的减少。在晚期早产儿与足月儿之间D-二聚体、纤维蛋白原的水平没有差异，这个结果与部分文献结果存在差异，考虑存在差异的原因为生后采血时间的不同，本研究在患儿生后24小时内采血化验，较部分文献（约生后2-4小时采血）采血时间略有延长，分析原因可能为晚期早产儿凝血功能已在生后24小时内部分完善，故D-二聚体及纤维蛋白原水平较足月儿比较无差异，当然这也需要进一步的研究证实。本研究中实际出血发生率也证明了胎龄越小，凝血越不完善，越容易发生出血。

本研究同时研究了体重大小与凝血功能异常的相关性比较，本研究显示极低出生体重组其APTT、PT、TT、D-二聚体水平均较低出生体重组及正常出生体重组升高明显，纤维蛋白原含量较其他两组更低，研究结果与不同胎龄之间凝血功能的比较结果基本吻合，说明体重越低，其凝血功能越不完善。但凝血功能在低出生体重组及正常出生体重组相差不大，仅APTT及PT差异有统计学意义，这个结果也与不同胎龄之间凝血功能的比较基本吻合，说明体重越大，凝血功能越完善。绝大多数新生儿胎龄与体重均呈正相关，胎龄越大，体重越大，胎龄越小，体重越低，本研究结果也证实不同体重凝血指标之间的比较结果与不同胎龄凝血指标之间的比较结果基本吻合，说明胎龄越小、体重越低，凝血功能越不完善。

我们还抽取了一部分特殊新生儿进行比较,这类特殊的新生儿胎龄与体重不呈正相关。这部分新生儿出生体重在同胎龄儿平均体重的第10百分位以下，称为小于胎龄儿（SGA）。SGA可能是胎儿宫内生长受限的结果，但也可能是生长发育偏小但健康的新生儿，SGA的围产期死亡率明显高于正常新生儿，且易发生窒息、血糖异常、体温异常、感染、红细胞增多症、血小板减少等疾病^[12]，属于高危新生儿，故对这类新生儿进行凝血功能的研究也是十分必要的。经过比较仅早产小于胎龄儿D-二聚体的水平高于早产适于胎龄儿，其余指标之间的差异均无统计学意义，因D-二聚体升高多提示高凝状态及纤溶亢进，说明早产小于胎龄儿相较于适于胎龄儿更易发生纤溶亢进，也就更易发生不同部位的出血。足月小于胎龄儿与足月适于胎龄儿之间的比较无差异，可以看出足月儿无论是小于胎龄儿还是适于胎龄儿，其凝血功能差异不大。但因本研究样本量小，故这部分新生儿与凝血功能的相关性需要进一步的大样本的研究验证。

在本研究中早产儿在后期住院治疗中实际发生出血29例，19例颅内出血，9例消化道出血，1例肺出血，出血发生率为26%，予维生素K1或者酚磺乙胺、血凝酶治疗，均存活。足月儿在住院治疗中发生出血5例，4例为单侧室管膜下出血，1例消化道出血，发生率为8%，予维生素K1或者酚磺乙胺、血凝酶治疗，均治愈出院。从实际出血发生率以及本研究结果均可以看出，早产儿更容易发生出血。

新生儿凝血功能的研究意义重大，尤其对于早产儿更有意义，颅内出血的严重程度，直接决定着早产儿的预后及将来。本研究通过对不同胎龄、不同体重新生儿凝血功能的分析，建议在条件允许时尽快完善早产儿凝血功能检查，根据情况应用酚磺乙胺、血凝酶、维生素K、纤维蛋白原制剂、新鲜血浆等药物^[13]，最大程度的减少出血或者阻止出血，给早产儿一个相对光明的未来，这也是我们今后继续努力的方向。

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