《焊管》杂志【期刊订阅】【在线投稿】

中晚期原发性肝癌介入联合乌梅丸对胰岛β细胞凋亡的临床研究¹

包头市肿瘤医院张健王虎明²（014030）

【1】基金项目：2017年度内蒙古自治区卫生计生科研计划项目（编号:201702137）。

摘要：[目的]观察介入联合乌梅丸治疗中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡疗效。[方法]将46例住院患者随机分为两组。对照组使用肝动脉介入化疗药加栓塞术（TACE）。治疗组肝动脉介入化疗药加栓塞术方法同对照组;介入治疗前一天开始口服中药，方剂为乌梅丸加减，水煎日一剂，连服二十天。两组均在治疗两月后复查空腹血糖及餐后两小时血糖。[结果] 治疗组总有效率91%；对照组总有效率61%,治疗组疗效优于对照组。统计学分析，两组差异有显著性（P<0.05）。 [结论] 介入联合乌梅丸是对中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡的综合治疗，临床效果满意。

关键词：介入；乌梅丸；中晚期原发性肝癌；胰岛β细胞凋亡

原发性肝癌指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的肿瘤。肝癌起病隐匿，早期症状一般多不明显，通常5cm以下小肝癌约70%左右无症状。症状一旦出现，说明肿瘤已经较大，其病势进展迅速，已到中晚期，往往在几个月至1年内死亡。在临床中有一部分中晚期原发性肝癌患者出现胰岛β细胞凋亡，表现为空腹血糖正常或升高，餐后两小时血糖>11.1 mmol/l，多出现于肝病之后，糖尿病症状轻或无，多无原发性糖尿病的常见并发症，发病率男性为27%，女性为2%。其发生原因主要由于肿瘤坏死因子及肝炎病毒因子（肝癌多伴有原发性肝炎基础）释放，对胰腺造成损害，胰岛β细胞凋亡，引起绝对或相对胰岛素分泌不足引起^[1]。胰岛β细胞凋亡引发的高血糖可以抑制肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤发生的可能，加剧肝细胞损害，破坏患者免疫保护作用，增加重症感染机会，损害肝功能。中晚期原发性肝癌行介入治疗是一个重要手段，能减轻肿瘤负荷，从而减少对胰岛β细胞的损害，但临床对血糖的降低疗效欠佳。我们用介入联合中药乌梅丸治疗中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡，取得了满意疗效。现报道如下：

1. 一般资料

全部病例共46例，均为我院2015～2018年住院患者,随机分为两组。入选标准：（1）均经肝脏穿刺病理证实为原发性肝癌，符合1999年11月全国肝癌学术会议修订的诊断标准及分期^[²^]，所选病例均为中晚期原发性肝癌。(2)既往无糖尿病史，确诊肝癌后，抽血化验空腹血糖>6.1mmol/l或正常,餐后两小时血糖>11.1 mmol/l。(3)肝功能分级(child-pugh法)均为A-B级.(4)两组患者在治疗前在性别、年龄、肝功能等一般资料比较无统计学差异,具有可比性。(5)两组在治疗前签署了治疗知情同书。排除标准:⑴继发性肝癌或合并其他部位恶性肿瘤；(2)既往有糖尿病史者；(3)合并严重肝硬化、门脉高压、门静脉癌栓形成、大量腹水、凝血功能障碍、肝功能C级；(4)严重心肺疾病,不能耐受介入术者；(5)严重的精神、心理疾病。治疗组23例，男16例，女7例；年龄23～71岁，平均53岁;空腹血糖正常5例,6.1～7.1 mmol/l 10例,7.1～8.1 mmol/l 7例,8.1 mmol/l以上1例,餐后两小时均血糖>11.1 mmol/l;肝功能A级10例,B级13例。对照组23例，男14例，女9例；年龄29～73岁，平均55岁;空腹血糖正常4例,6.1～7.1mmol/l 8例,7.1～8.1mmol/l 9例,8.1 mmol/l以上2例,餐后两小时均血糖>11.1 mmol/l;肝功能A级12例,B级11例。

2. 治疗方法

两组均采用肝动脉介入化疗药加栓塞术（TACE）,治疗组加用中药乌梅丸辩证加减治疗。对照组:采用seldinger技术,在局麻下,经股动脉穿刺插管至肝总动脉造影,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肝固有动脉或肝右、左动脉支给予灌注化疗：5%葡萄糖150毫升+奥沙利铂100mg/m²+5-氟尿嘧啶1.0g/m²，缓慢注入靶血管，化疗药物灌注时间不少于15～20分钟，然后注入碘油5～20ml与表柔比星10～20mg混合的乳剂栓塞，每月治疗一次。治疗组：肝动脉介入化疗药加栓塞术（TACE）方法同对照组。介入治疗前一天开始口服中药，方剂为乌梅丸加减，具体组成如下：乌梅30g、细辛3g、桂枝12g、黄连6g、黄柏9g、当归12g、干姜10g、党参15g、炙附子6g、川椒6g。如伴黄疸加茵陈30g；伴腹水加半边莲20g、泽泻20g、车前草10g；伴纳差加神曲20g、炒麦芽20g、鸡内金10g；伴肝区疼痛加元胡10g、川楝子10g；消化道出血加三七6g、仙鹤草30g。水煎日一剂，连服二十天。两组均在治疗两月后复查空腹血糖及餐后两小时血糖。

3. 疗效判定标准

在患者病情稳定，药物基础治疗不变的情况下，连续两次分别测定患者治疗前及治疗后空腹血糖及餐后两小时血糖，取两次平均值。空腹血糖及餐后两小时血糖下降至正常为显效；血糖较治疗前下降，但未达到正常值为有效；血糖无下降为无效。

4．结果

治疗组23例，显效10例，有效11例，总有效率91%；对照组23例，显效7例，有效7例，总有效率61%。治疗组疗效优于对照组。统计学分析，两组差异有显著性（P<0.05）。

两组疗效比较

组别例数显效有效无效总有效率

治疗组 23 10 11 2 91%

对照组 23 7 7 9 61%

X²=4.3 p<0.05

5．讨论

中医认为肝癌多因感受湿热邪毒，加之情绪不畅，致肝郁气滞；见肝之病，知肝传脾，病久致脾虚生痰，痰气交阻，化积成毒而致癌；病机为肝郁有热，脾虚有寒，与癌毒互结，形成寒热错杂之证。随着癌毒的扩展，致正气逐渐虚损，形成正虚邪实之象。中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡患者，一般症状有消瘦、乏力、口干口苦，厌食油腻，恶心呕吐，腹胀、腹泻，遇寒加重，发热、食欲减退、肝区疼痛及局部肿块等症状。这些都与《伤寒论》厥阴病有相似之处。厥阴病提纲证“消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔。下之，利不止。”表达的是寒热错杂，正虚邪实病理现象，病位主要在肝，还涉及到脾，与中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡病机整合。乌梅丸是治疗厥阴病主方，故用之治疗最为恰当对症。清代著名医家柯韵伯说“仲景制乌梅丸方，寒热病用，攻补兼施，通理气血，调和三焦”。方中重用乌梅为君药，能涩肠止泻、生津止渴、柔肝补肝；黄连、黄柏清热燥湿、泻火解毒；党参健脾补气、生津止渴；干姜、附子温中固阳补虚；桂枝温中通阳，陶弘景言“桂枝利肝肺气”，利肝气即平肝疏肝之意；花椒、细辛散寒除湿止痛；当归活血养血、柔肝止痛。全方寒热病用，攻补兼施，清热不伤阳，温阳不助火，驱邪不伤正，扶正不助邪。现代药理研究乌梅含有枸橼酸，可降转氨酶,抗肿瘤，调节免疫功能，促进胆汁排泄,抗肝纤维化^[3]；黄连、黄柏含小檗碱及柴胡檗，可抑制癌细胞合成，促进胆汁及胰液分泌，保肝利胆、降血糖；党参含有党参多糖，对肝癌细胞有抑制作用，可增强抗病力，能降低血糖，与胰岛素有协同作用^[⁴^]。干姜含有姜醇、莰烯，对瘤癌细胞生长有一定抑制作用，并能健胃。附子含有乌头碱可抑制瘤细胞增殖。桂枝含有桂皮油，有健胃镇痛、抑制肿瘤作用。川椒含有挥发油，可抑制肿瘤细胞增殖，并激发细胞凋亡^[⁵^]。当归具有诱导癌细胞凋亡、调节人体免疫力功效。药理明确，临床亦能证实：全方既能抗肿瘤，又能减轻胰岛β细胞的凋亡，降血糖。综上所述，介入联合乌梅丸是对中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡的综合治疗，临床效果满意。