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ＡＶ值法考察替硝唑片的溶出曲线
德吉措姆，德吉，白央，尼珍，阿萍（西藏自治区食品药品检验所，拉萨850000）
摘要： 目的： 考察不同药厂生产的替硝唑片的体外溶出行为。方法： 参照日本橙皮书中方法规定的４种不同pH值溶出介质来模拟消化道内体液，对国内不同区域的21家生产企业的24批样品进行溶出曲线考察，按照ＡＶ 值法计算溶出曲线相似性并进行评价。结果： 共绘制96条溶出曲线，表明21个企业的替硝唑片溶出行为与标准曲线存在较大差异，仅有1个样品的4条溶出曲线与标准曲线相似。在4种介质中各企业样品的溶出曲线间存在一定差异，同一企业不同批次间的溶出曲线较相似。结论： 目前国内该品种生产工艺存在差异，溶出行为与标准制剂存在差异。
关键词： 替硝唑片；溶出曲线；ＡＶ 值法
Investigation on Dissolution Curve of tinidazole Tablets by AV Value
De Ji Cuo Mu ，De Ji , Bai Yang, Ni Zhen , A Ping (Tibetan Institute for Food and Drug Control，Lhasa850000)
Absrtact Objective: To investigate in vitro dissolution of tinidazole tablets produced by different pharmaceutical enterprises. Methods: With reference to methods in the Japanese Orange Book which stipulated 4 dissolution media of different pH values to simulate digestive tract，24 samples from 21 pharmaceutical enterprises in different areas in China were investigated for their dissolution curves，and the curve similarity was calculated by AV value. Results: 96 samples' dissolution curves were geted, and only four of which from one sample resembled with standard dissolution curves of the Orange Book , the others showed great difference with standard dissolution curves，there was great difference in domestic twenty-one pharmaceutical enterprises. The dissolution curves were similar between different batches in The same pharmaceutical enterprise. Conclusion: It showed great difference in tinidazole tablets' production process of domestic pharmaceutical enterprises，and there is great difference in dissolution behavior contrasted to foreign standard agents.
KEY WORDS: tinidazole tablet ; dissolution curve ; AV value
替硝唑是一种抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是继甲硝唑后疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的硝基咪唑类衍生物。用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于肠道及肠道外阿米巴虫、阴道滴虫、贾第虫病、加德纳菌阴道炎；也可作为甲硝唑的替代药用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡的治疗。其在体内的生物利用度是保证疗效的关键。体外溶出度是评价固体制剂在体内的生物利用度的重要指标。这里所指的溶出度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，而非一个时间点、一个介质、一个限度的测定。一个高品质药品应对患有该疾病的任何人群都有一定的疗效和作用；而一个低品质的药品可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者）。因此，研究国内各厂家的固体制剂的溶出曲线并与参考制剂相比较，可以揭示各厂家固体制剂的体内生物利用度，评价其药品质量的优劣。本项研究属于国家评价性抽验工作，遵从相关指导原则从流通市场上随机抽样，共抽查21个厂家的替硝唑片。现行标准中的溶出度项目为终点控制，不能全面反映药品的溶出过程。本试验参照日本 “药品品质再评价工程”在溶出度研究中所拟定的模拟人体消化道内体液的４种基本介质，对溶出曲线进行考察，由于替硝唑片原研药品很难购买，我们以日本《橙皮书》中“替硝唑片0.5克”的溶出曲线上相同溶出介质相同时间点的溶出率作为参比值进行比较，分析国内该品种在不同ｐＨ介质中溶出行为的差异1。鉴于体外溶出度试验与体内生物利用度的相关性2，采用有效的试验条件和方法对制剂的质量进行评价。
１ 仪器与试药
１．１ 仪器
ZRS-8G智能溶出试验仪 （天 津 大学无线电厂），TU-1901双光束紫外可见分光光度计 （北京普斯通用仪器有限责任公司）。
１．２ 试药
替硝唑对照品 （中国食品药品检定研究院，批号：100336-200703）；盐酸、醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠等试剂均为分析纯。
2 溶出曲线实验条件
参照日本橙皮书中替硝唑片标准溶出曲线中规定: 转速:50r·min-1;桨法;溶出介质:pH 1. 2缓冲液、pH 4. 0缓冲液、pH 6. 8缓冲液、水;介质用量:900 mL ;取样时间5min、10min、15min、30min、45min。
3 溶出介质的配制3
水：纯净水；
pH 1. 2缓冲液:取氯化钠2. 0 g，加水适量使溶解，加盐酸7mI，加水稀释至1000 mI；
pH4.0醋酸盐缓冲液:0 05 mol·L-1醋酸-0 .05 mol·L-1醋酸钠(16.4：3. 6 ) ;
pH 6. 8磷酸盐缓冲液:取磷酸二氧钾1.7g和无水磷酸氧二钠1.775 g，加水适量使溶解，加水至1000 mL。
4 溶液制备
4. 1 供试品溶液 上述各取样时间点溶液用0. 45μm的滤膜滤过，取续滤液，即得。
4. 2 对照品溶液 精密称取替硝唑对照品适量，加水溶解并稀释制成每1 mL约含替硝唑12μg的溶液，即得。
5 数据处理及分析
由溶出曲线可见：各企业样品的溶出曲线间存在一定差异，同一企业不同批次间的溶出曲线较相似。由于替硝唑片原研药品很难购买，我们以日本《橙皮书》中“替硝唑片0.5克”的溶出曲线上相同溶出介质相同时间点的溶出率作为参比值，采用AV（单组数据比较）值法计算溶出曲线的相似性4。
计算公式:
D为受试制剂某时间点的溶出平均值，S为受试制剂某时间点的溶出标准差，R为该时间点参考溶出值。当n=6时，相应k值取1. 8 6(受试制剂溶出值小于10%的时间点与达到90%的第一个时间点之后的点忽略)。
评价标准: 如果所有有效时间点的AV值均小于等于15. 0，则认为两个产品溶出曲线整体相似。如果只有部分有效时间点的AV值小于等于15. 0 ,但所有有效时问点AV的平均值小于等于15. 0 ,则认为两个产品溶出曲线基本相似;如果AV的平均值大于15. 0，则认为两个产品溶出曲线不相似。从比较结果看，各样品在4种溶出介质中的溶出率与参比值有较大差异，表现出溶出曲线不相似。
6、实验结果
根据溶出曲线实验条件，对24 批样品进行了不同 pH值 条件下溶出曲线的测定，结果采用AV值计算方法与标准曲线数据进行相似度比较，从比较结果看，各样品在4种溶出介质中的溶出率与参比值有较大差异，表现出溶出曲线不相似（平均AV＞15.0）。具体比较结果见表1。
表1 溶出曲线相似性比较结果
Tab1 Similarity comparison
|
样品序号 |
水 |
pH1.2 |
pH4.0 |
pH6.8 |
||||
|
平均AV值 |
相似性 |
平均AV值 |
相似性 |
平均AV值 |
相似性 |
平均AV值 |
相似性 |
|
|
1 |
11.34 |
基本相似 |
14.02 |
基本相似 |
18.19 |
不相似 |
16.00 |
不相似 |
|
2 |
12.37 |
基本相似 |
11.66 |
基本相似 |
17.04 |
不相似 |
8.95 |
基本相似 |
|
3 |
4.15 |
整体相似 |
26.48 |
不相似 |
15.36 |
不相似 |
7.29 |
基本相似 |
|
4 |
25.67 |
不相似 |
22.30 |
不相似 |
43.31 |
不相似 |
29.20 |
不相似 |
|
5 |
8.45 |
基本相似 |
7.36 |
整体相似 |
15.68 |
不相似 |
20.13 |
不相似 |
|
6 |
5.40 |
整体相似 |
9.81 |
整体相似 |
7.56 |
基本相似 |
6.06 |
整体相似 |
|
7 |
15.22 |
不相似 |
8.16 |
整体相似 |
14.91 |
基本相似 |
20.52 |
不相似 |
|
8 |
15.94 |
不相似 |
5.86 |
整体相似 |
14.95 |
整体相似 |
13.43 |
基本相似 |
|
9 |
16.67 |
不相似 |
6.31 |
整体相似 |
11.66 |
整体相似 |
13.27 |
基本相似 |
|
10 |
13.47 |
基本相似 |
18.08 |
不相似 |
24.09 |
不相似 |
28.32 |
不相似 |
|
11 |
19.44 |
不相似 |
29.76 |
不相似 |
28.03* |
不相似 |
31.64 |
不相似 |
|
12 |
14.17 |
基本相似 |
22.29 |
不相似 |
26.97 |
不相似 |
28.31 |
不相似 |
|
13 |
11.43 |
基本相似 |
20.36 |
不相似 |
18.88 |
不相似 |
13.93 |
基本相似 |
|
14 |
4.95 |
整体相似 |
25.87 |
不相似 |
11.18 |
基本相似 |
7.50 |
整体相似 |
|
15 |
26.00 |
不相似 |
28.57 |
不相似 |
33.39 |
不相似 |
33.30 |
不相似 |
|
16 |
19.38 |
不相似 |
14.82 |
基本相似 |
24.11 |
不相似 |
26.85 |
不相似 |
|
17 |
16.74 |
不相似 |
25.69 |
不相似 |
14.74 |
基本相似 |
21.56 |
不相似 |
|
18 |
28.23 |
不相似 |
33.58 |
不相似 |
39.05 |
不相似 |
42.33 |
不相似 |
|
19 |
30.46 |
不相似 |
23.94 |
不相似 |
37.46 |
不相似 |
40.02 |
不相似 |
|
20 |
21.83 |
不相似 |
14.76 |
基本相似 |
16.02 |
不相似 |
19.75 |
不相似 |
|
21 |
33.20 |
不相似 |
37.25 |
| ||||
