2型糖尿病患者维生素D水平与胰岛β细胞功能的关系

张丽  刘惠莉 谢晓敏  白桂荣

【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者维生素D与胰岛β细胞功能的关系。方法  选择2型糖尿病患者200例测定25羟维生素D水平，根据不同水平将患者维生素D缺乏组、维生素D不足组、维生素D充足 组，检测空腹血糖 （FBG）、空腹血胰岛素（FINS），空腹C肽（C-P) 等,计算HOMA-β、HOMA-IR，并行75g葡萄糖一胰岛素、C肽释放试验，计算△I₃₀／ △G₃₀，对结果进行分析。结果  各组患者空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C肽、HOMA—IR、HOMA—β，差异均无统计学意义(P>0．05)，25羟维生素D缺乏组△I₃₀／ △G₃₀较相对缺乏组及充足组明显下降（P<0.01）。结论 维生素D缺乏或不足可能与2型糖尿病患者胰岛素早相分泌不足或缺乏相关。

近年来研究发现维生素D水平下降与很多疾病如感染性疾病、肿瘤、慢性病等的发生发展有关。研究发现2型糖尿病患者的血清25羟维生素D水平显著低于正常人，且与血糖呈负相关，提示血清25一(0H)D水平与糖代谢存在着密切的关系。本研究通过对2型糖尿病患者的25羟维生素D水平、血糖、胰岛素C肽水平等数据进行分析，旨在发现2型糖尿病患者不同维生素D水平与胰岛功能特别是早相胰岛素分泌之间的关系。

1 资料与方法 

1.1 一般资料：选用我院2017年1月至12月住院的2型糖尿病患者200例（男115 例、女85例），年龄29～76岁，平均(60.4±7.0)岁。所有患者按检测的维生素D不同水平分为：维生素D充足组34例，25(OH)D>30ng／mL；维生素D不足组79例：20 ng／mL<25(OH)D<30ng／mL；维生素 D缺乏组87例：25(OH)D<20ng／mL。 糖尿病的诊断采用1999年WHO制定的诊断标准。排除标准：（1）合并糖尿病急性并发症的2型糖尿病；（2）1型糖尿病及其他类型糖尿病；（3）合并内分泌系统疾病如甲状旁腺疾病、库兴综合征等导致钙磷代谢异常的疾病；（4）合并肝肾功能异常、胆道疾病、肠道疾病等影响维生素D代谢情况的疾病；（5）近期服用对维生素D代谢有影响的药物(如甲状腺激素、糖皮质激素、维生素或矿物质补充剂等)。

1.2方法

1.2.1 所有患者入院后经积极降糖治疗，将空腹血糖控制在8mmol/L左右，避免高糖毒性抑制胰岛β细胞功能对试验所产生的干扰。均禁食12h后，采集静脉血测定血清 25(OH)D浓度及血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、糖化血红蛋白(HbAlc)、血糖、胰岛素、C肽水平；行口服75 g葡萄糖负荷后胰岛素-C肽释放试验，分别采集0．5h、1h、2h、3 h静脉血，对血糖、胰岛素、C肽水平进行测定。糖化血红蛋白、血糖、甘油三酯、总胆固醇等采用全自动生化分析仪测定(日立公司7600． 210，）；血清25(OH)D、胰岛素和C肽采用电化学发光免疫法测定(罗氏Cobas e601)。

1.2.3 评价胰岛β细胞功能的指标：（1）胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)= 20 x空腹胰岛素(mIU／L)／[空腹血糖 (mmoL／L)-3．5]；（2）胰岛素抵抗指数 (HOMA—IR)=空腹胰岛素(mlU／L)×空腹 血糖(mmoL／L)／22．5；（3）早相胰岛素分泌指数(△I₃₀／ △G₃₀)= 糖负荷后30 min胰岛素的增量／糖负荷后30 min葡萄糖的增量。

1.2.4 统计学处理  应用SPSS 17.0统计软件分析。偏态分布的数据取对数数据进行转换，计量资料数据以x±ｓ来表示。两组之间比较采用t检验，与25羟维生素D相关因素做pearson相关性分析。以P值<0.05为有统计学意义。

2 结 果 

2.1  一般资料：在200例住院的2型糖尿病患者中维生素D充足、不足、缺乏所占的比例分别为 17％、40％、43％，提示2型糖尿病患者中存在普遍维生素D缺乏和不足情况(83％)。 各组年龄、糖化血红蛋白、 总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、血肌酐、转氨酶比较，差异均无统计学意义(P>0．05)。见表1。

2.2 各组间胰岛β细胞功能的比较：三组患者间 HOMA-β、HOMA—IR比较，差异均无统计学意义(P>0．05)；维生素D缺乏组△I₃₀／ △G₃₀明显低于维生素D不足组(t=5.19,P<0．01)更明显低于维生素D充足组(t=8.57,P<0．01)，维生素D不足组低于维生素D充足组(t=3.33,P<0．01)，差异均有统计学意义，见表1

2.3  各组75g葡萄糖负荷后C肽水平比较：服糖后30分钟维生素D缺乏组C肽水平明显低于维生素D不足组(t=14.5,P<0．01)更明显低于维生素D充足组(t=20.80,P<0．01)，维生素D不足组亦低于维生素D充足组（t=3.07.p<0.05),差异均有统计学意义；服糖后180分钟维生素D缺乏组C肽水平明显低于维生素D不足组(t=10.33,P<0．01)及维生素D充足组(t=6.0,P<0．01)，而维生素D不足组与维生素D充足组差异无统计学意义（t=1.75.p>0.05)；其余时段无明显统计学差异(P>0．05)，见表2。

2.4 Pearson相关分析结果显示，25(OH)D 与年龄、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、血肌酐、转氨酶、HOMA-β、HOMA-IR无显著相关性(P均>0．05)；25羟维生素D与早相胰岛素分泌指数呈正相关(r=0．47，P<0．01)。

表1各组间一般资料及胰岛β细胞功能比较

表2各组间胰岛素-C肽释放试验数据比较

3、讨论

维生素D是一种脂溶性的固醇类衍生物，其活性形式主要有25-(OH)D及1,25(OH)D,其中25-(OH)D是维生素D在机体最主要的基本储存形式，也是临床检测维生素D 水平最稳定的指标。维生素Ｄ经吸收入血后在肝脏25－羟化酶转化的作用下生成25-(OH)D，然后以这种形式储存在人体内，再经过肾脏1-羟化酶转化为具有生物活性的1,25(OH)D与胰腺维生素Ｄ受体结合并激活胰岛β细胞中的Ｌ型钙离子通道，促使胰岛素释放并进一步启动胰岛素信号的传导。胰岛素分泌缺乏与胰岛素抵抗是糖尿病发生发展主要病理基础,而维生素D可能通过多钟途径对胰岛细胞功能产生影响：（1）调节基因表达  有研究表明小鼠的胰岛细胞内存在的一些小分子蛋白可能会增强胰岛β细胞对葡萄糖刺激的反应性，维生素D缺乏时不仅胰岛素的表达下降，这些小分子蛋白的表达也同时下降，提示维生素D对葡萄糖刺激的胰岛素分泌起到一定作用^［1］ 。（2）调节细胞信号转导  胰岛素分泌的关键是钾通道的关闭和钙通道的开放，而钙通道的开放及钙离子内流是电压依赖性的，有实验证明，胰岛β细胞膜这种电压依赖性钙通道的开放需要在维生素D依赖性钙结合蛋白的介导下维生素D与受体结合后才能促使钙离子迅速流入细胞进一步刺激胰岛素分泌，提示维生素D一定程度上参与了胰岛素的分泌^［2］。（3）调控神经递质  胰岛素的分泌和合成的主要受到副交感神经和乙酚胆碱受体的调控，研究表明在胰腺表达的多种毒章碱受体中最重要的是M3受体，有研究显示链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠体内胰岛章毒碱M3受体表达下降，而补充维生素D则M3受体可恢复到正常水平，提示维生素D水平的不同在刺激胰岛素分泌的调控机制中也起到一定影响。^［3］ （4）抑制胰岛β细胞凋亡 一些研究表明，将离体的胰岛细胞培养在含有干扰素、肿瘤坏死因子TNF-α和白介素IL-1的培养基中，胰岛素的分泌量48小时后减少约40% ，其中白介素6（IL-6）、一氧化氮（ NO）、主要组织相容性复合体（MHK）、的表达和释放明显增加，而加入维生素D 后能显著降低这些物质的释放，提示维生素D 可以减少胰岛β细胞氧化应激导致的炎症反应从而抑制胰岛β细胞凋亡。2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能减退首先表现为其胰岛素脉冲式分泌异常，葡萄糖刺激后胰岛素第一时相分泌减损进而消失，随病程进展逐渐发展为胰岛素β细胞功能逐步衰竭。虽然胰岛素分泌的第一时相较短，但对糖尿病的发生和发展却起到极为重要的作用。

本研究通过对200例糖尿病患者的维生素D水平及HOMA-β、HOMA-IR 、△I₃₀／ △G₃₀进行分析，结果显示：2型糖尿病患者中存在普遍维生素D缺乏和不足情况；维生素D缺乏组HOMA-β、HOMA-IR与维生素D不足组、维生素D充足组无显著性差异，考虑与入院后控制血糖解除高糖抑制作用有关，而维生素D缺乏组△I₃₀／ △G₃₀及糖负荷后30分钟C肽水平明显低于维生素D充足组、维生素D不足组，差异均有统计学意义(P<0．01)，提示维生素D不足或缺乏可能是引起2型糖尿病患者的胰岛素早相分泌缺乏并进一步促使胰岛功能衰退的原因之一。因此早期适当补充维生素D可能对改善2型糖尿病患者的胰岛素分泌功能有益。

参考文献

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