骨代谢相关生化指标与慢性肾脏病骨代谢异常的关系概述

董晶倩 高山林（河北医科大学 唐山工人医院肾内科，河北 唐山 063000 ）

摘要：慢性肾脏病-矿物质和骨异常，是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，是CKD患者常见且严重的并发症之一。BMD下降是慢性肾脏病患者常见的并发症，是骨质疏松的早期阶段，患者血中骨代谢生化指标的水平，可以间接反应骨组织代谢的情况，用于评价骨增殖吸收状态、预测骨折风险，并对骨量减少的早期诊断有重要价值。本文对骨代谢相关生化指标与慢性肾脏病骨代谢异常的关系进行概述，力求为准确预测和诊断CKD-MBD带来新的希望。

关键词：慢性肾脏病；骨密度；骨代谢相关指标；骨量减少

随着人类社会经济的发展和生活压力的增加，各种不健康的生活方式在人群中流行，各种心、肺、肾慢性疾病及恶性肿瘤患者的数目不断增长。慢性肾脏病( chronic kidney disease，CKD)作为公众认知相对较晚的慢性疾病逐渐进入人类视野，在全国13个省市开展的CKD流行病学的多中心调查显示，我国CKD总患病率为10.8%，据此估计我国成年CKD患者人数约为1.2亿，拥有世界上最庞大的CKD和尿毒症的患者群^[1]。慢性肾脏病-矿物质和骨异常 ( chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD) ，是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，是CKD患者常见且严重的并发症之一。其中因肾功能降低而出现的骨代谢异常，包括骨转化、矿化、骨容积、骨线性生长及骨强度异常等方面的变化。

骨密度（bone mineral density BMD）指单位体积（体积密度）或是单位面积（面积密度）的骨量，临床上常采用BMD测定作为诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。BMD下降是慢性肾脏病患者常见的并发症，是骨质疏松的早期阶段，2009年KDIGO指南指出，骨质疏松症的定义对于 CKD 1～3期成年人是适用的，对于3期以后的CKD患者，骨矿物质密度( BMD) 低者应该被称为“CKD-MBD 伴低 BMD”^[3]。2017年KDIGO指南指出，对存在CKD-MBD、伴或不伴骨质疏松风险的CKD3a～5D期患者，如骨密度测定可能影响治疗决策，则建议患者行骨密度测定，以评估骨折风险。普遍认为，随着骨密度的降低，相关骨折风险也大大增加，将导致CKD患者死亡率增加以及生活质量降低，给患者个人、家庭乃至社会带来巨大的、不断上升的经济负担，对医疗卫生事业造成了巨大的挑战。临床上对于CKD-MBD的诊断，依靠的非侵入性检查手段主要包括影像学和生化指标，患者血中骨代谢生化指标的水平，可以间接反应骨组织代谢的情况，用于评价骨增殖吸收状态、预测骨折风险，并对骨量减少的早期诊断有重要价值。因此，了解骨代谢相关生化指标对CKD患者骨密度的影响，在骨折发生之前准确地识别和判断CKD-MBD的“高风险”，对CKD患者来说具有较大的临床意义。近年来，骨代谢生化指标检测技术逐渐成熟完善，临床应用逐渐广泛，为准确预测和诊断CKD-MBD带来了新的希望。

一、CKD患者肾功能与骨代谢的关系

国内外诸多研究表明，在慢性肾脏病患者群体中，无论是否已开始进行血液替代治疗，BMD下降的发生率较正常人群明显升高。第三次美国国家健康与营养调查发现，与肾功能正常人群相比，CKD人群中低BMD者的比例明显增高，其中CKD 3 期女性骨质疏松的患病率达 61%，CKD 4 期为 23％^[4]。Jabbar等在印度进行的研究表明，在新诊断的CKD4-5期患者中，应用DXA测定其BMD发现，骨质减少和骨质疏松症的患病率分别为37％和12％^[5]。

但BMD下降与肾功能之间是否存在联系目前仍有争议。有学者认为GFR与骨密度值呈正相关关系。美国一项研究认为肾功能下降程度与骨量减少发生率之间呈正相关^[4]，李桂英等发现在CKD3-5期及维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，骨质疏松与慢性肾衰竭正相关^[6]。赵宏斌等发现，CKD3-5期非透析绝经后女性的骨质疏松发病率随肾功能分期进展而升高,依次为47.82%、50.00%、80.00%；并且骨质疏松性骨折发病风险亦随之上升^[7]。另一项研究则进一步表明，骨折风险随肾功能下降而逐步升高^[8]。但是也有研究认为肾功能下降和骨密度之间并无明显联系，美国有研究表明，控制了性别、年龄和体重等混杂因素后发现发现肾功能下降程度与骨密度减少之间无相关性，肾功能减退不是骨密度下降的独立危险因素。这可能和纳入样本、年龄、性别和计算公式等因素不同有关^[9]。在我国进行的相关研究中，张小红等发现在轻中度CKD患者中校正各种混杂因素后，也未能发现肾功能下降程度与骨量减少发生率之间的相关性^[10]。在CKD患者中，不同骨骼部位的BMD下降情况亦存在差异。李桂英等发现在CKD3-5期及MHD患者中，股骨颈的骨质疏松患病率及骨量减少程度高于腰椎。 Lidijia等对134例维持性血透患者应用DXA测定BMD，发现多数患者BMD值低于正常，以股骨转子间变化最为显著^[11]。CKD 患者骨折的发生情况在不同部位亦不相同。研究显示，在 CKD3-5 期患者中非椎体性骨折的发生率是一般人的2～6倍，尤其是超过50岁的患者。然而椎体性骨折的发生率在两者间并无太大差异^[12][13]。

二、CKD患者甲状旁腺激素（Parathyroid hormone PTH）与骨代谢的关系

众所周知，钙磷的平衡对维持骨骼形态和功能具有重要作用。机体内钙磷水平的维持主要通过肾脏来调节，CKD患者钙磷代谢失衡的主要后果是发生继发性甲状旁腺功能亢进。同时，肾脏羟化生成活性维生素D₃的功能减弱，对甲状旁腺抑制减弱，也会导致PTH的生成和分泌增加。

在正常生理情况下，PTH呈脉冲式分泌，促进成骨细胞的分化和成熟并抑制其凋亡，使细胞的数量增多、活性增强、作用时间延长。从而促进骨形成，使骨量增加。国外动物实验发现给予CKD大鼠高磷饮食可激活成骨细胞Wnt通路,引起继发性甲状旁腺功能亢进症，导致骨密度下降^[14]。当甲状旁腺功能亢进时，PTH以高浓度持续分泌，刺激细胞合成RANKL增加，诱导破骨细胞分化成熟；同时减少骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的合成，导致OPG对RANKL抑制作用减弱，间接引起破骨细胞数量增多和活性增强，促进骨吸收，导致骨量明显减少^[15][16].

既往研究普遍显示，在CKD-MBD患者中，BMD与PTH水平呈负相关^[17]。Lacativa PG等发现，合并甲状旁腺功能亢进会导致MHD患者BMD降低，且腿部骨骼受到的影响最为明显^[18]。胡守亮等研究发现CKD患者血清PTH水平显著高于健康人群，且随着PTH水平的升高，指骨BMD呈下降趋势^[19]。随后，陈高翔、陈洁等再次发现CKD患者腰椎BMD亦与血PTH水平呈负相关关系^[20][21]。庹素馨等研究显示，随着CKD病情的加重，跟骨BMD逐渐下降，且与血清磷、PTH水平呈负相关关系^[22]。机体临床研究证实，CKD甲状旁腺功能亢进症患者经手术切除甲状旁腺后，在血清PTH水平下降的同时伴随骨密度逐渐升高^[23].

但国外有研究发现，在MHD患者中，血清PTH水平较低的患者比PTH水平较高者更容易发生髋部骨折，且早期死亡率亦高于PTH水平高者。^[24].Danese等研究进一步指出，PTH 水平与骨折风险之间呈“U”型变化，PTH 浓度在300 pg/μl 时骨折风险最低^[25]，即血PTH与骨折风险之间的关系并不是单纯的负相关，对于PTH、BMD及骨折风险三者之间的关系，仍需开展更多深入的研究去探究。

三、CKD患者碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase  ALP）与骨代谢的关系

ALP是一种膜结合的同型二聚体酶，广泛存在于人体肝、肾、骨等多个脏器。由成骨细胞产生的ALP约占血清中总量的50%，被成为骨特异性碱性磷酸酶(BALP) ，它的浓度通常反映骨形成的速率。在排除肝胆疾病的前提下，若CKD患者血清ALP 水平升高，则主要为BALP升高所引起。BALP共有4种亚型，分别为B1、B2、B/I、B1x ，其中前三者在所有人血清中均可见，而 B1x 却仅存在于部分CKD患者体内。有研究发现，当患者体内检测出B1x时，其体内成骨细胞数量及活性、矿物质沉积率、成骨速度均明显降低，说明B1x这一亚型对于CKD低转化性骨病具有协助诊断的意义^[26]。

CKD患者ALP升高的机制可能为骨化三醇及钙缺乏以及血磷的升高，导致PTH分泌增加，促进成骨细胞增生分化活跃，使BALP分泌增多，血清中BALP水平升高。另外，CKD患者体内的有毒物质蓄积导致机体处于一个微炎症状态，免疫系统被激活，炎症细胞及凋亡坏死的组织细胞亦可释放ALP，共同导致血清ALP水平升高。

有研究发现CKD人群血清ALP水平与C反应蛋白升高有关，提示血清ALP可能是炎症反应的一个标记物。Hwang SD等对1455例PD患者进行随访观察，显示血清ALP水平与感染相关住院率及病死率独立相关^[27]。但亦研究指出b-ALP与CKD患者感染死亡率无关，即在CKD患者中,骨病的情况并不能够解释血清总ALP与炎症和死亡率的正相关关系，可能有其他来源的ALP参与了该关系的构成^[28]。

Park JC等以154名MHD患者为研究对象，通过多变量调整后，发现总BMD与ALP呈负相关。同时指出与其他骨代谢指标相比，血清ALP ≧ 120 U/L是MHD患者BMD总T值≦ -1的良好预测因子^[29]。Annelie Bergman等对194名MHD患者进行随访观察，发现不论是在基线水平或是在随访12和24个月时，BMD与血清ALP和BALP均呈负相关^[30]。另有研究以非透析CKD男性患者为研究对象，发现与健康对照组相比，MBD水平与ALP水平呈负相关，且ALP为BMD降低的独立预测因子^[31]。另有研究发现，ALP作为骨代谢的标志物，其升高可能是CKD5期患者死亡风险增加的独立危险因素^[32]。有研究对485例MHD患者进行平均39.9个月的随访发现，血清BALP水平升高及BALP升高的趋势均能够预测骨折的发生^[33]。 日本一项纳入185 277例MHD患者的队列研究显示，血清ALP水平的升高不仅与病死率有关，统计发现其与患者的髋部骨折发生率独立相关^[34]。

四、CKD患者同型半胱氨酸（Homocysteine）与骨代谢的关系

Hcy 属于甲硫氨酸的中间代谢产物，其代谢途径的缺陷、B 族维生素或叶酸的缺乏、肾功能不全、甲状腺功能低下、肝脏疾病、服用避孕药等均可引起循环中Hcy浓度升高。诸多研究证实了 CKD 患者内存在 Hcy升高。一项纳入5917名中老年人的前瞻性研究显示，血Hcy升高是eGFR降低的独立影响因素^[35]。另研究发现CKD患者中约有36% ～ 89% 比例伴有 Hcy升高，而这一比例在5期患者中可达85% ～100%之高^[36]。而对于CKD患者Hcy升高的原因，目前尚无定论。有观点认为，肾脏作为Hcy代谢的主要器官，肾功能损伤后直接导致了血浆Hcy升高。然而，循环中约80% ～90%的Hcy与血浆中血浆蛋白结合而存在，经肾小球滤过的Hcy 很少，仅有很小部分从尿中排泄，因此，Hcy 的肾脏对Hcy清除作用很小。另外，有学者考虑，Hcy 升高的原因可能是某种目前未知的尿毒症介质影响了Hcy的肾外代谢过程，导致其在体内蓄积^[37]。

Hcy水平的升高可以导致BMD降低，其机制涉及到对骨细胞和骨胶原交联两大方面的影响。Hcy通过增加细胞内活性氧(ROS)的生成、加强RANKL对破骨细胞的转化作用等途径，刺激破骨细胞的生成及活性增强^[38]。另外，Hcy通过激活ROS调节性线粒体旁路和NF-kB信号通路，促进成骨细胞发生程序性凋亡，使其数量减少^[39]。在骨胶原交联的酶促形成过程中，Hcy抑制赖氨酸氧化酶的活性，导致赖氨酸酰基的氧化过程受阻，使骨基质含量的降低。另外，Hcy介导产生的破骨细胞数量增多，其产生的基质金属蛋白酶2l会使胶原被过度地降解，从而减少了胶原交联的合成。

余玲玲等通过对我国60岁以上老年男性骨质疏松的研究发现，血清Hcy与BMD呈负相关，高同型半胱氨酸血症是老年男性骨质疏松的独立危险因素^[40]。后续吕晓双等对我国60岁以上老年女性进行的研究也得出了相同的结论^[41]。李鸿燕等发现，这一结论在老年2型糖尿病患者中同样存在^[42]。然而，在CKD患者群体中相关的大规模研究开展较少，人们对CKD患者体内Hcy与BMD之间的关系尚无一个明确的认识。

五、CKD患者抗酒石酸酸性磷酸酶(tartra-resistant acid phosphatase，TRACP)与骨代谢的关系

TRACP是人体内酸性磷酸酶中的一种，主要来源于巨噬细胞、破骨细胞、红细胞、血小板等，其中具有酶活性的TRACP-5b主要由破骨细胞释放，它可以反映骨吸收的状态和破骨细胞的活性。测定血清中TRACP尤其是TRACP-5b的浓度,有助于了解机体生理状态和各种病理环境下的骨代谢状况。在正常人群中，血清TRACP-5b水平会随年龄的增加而不断升高^[43]，国外临床研究提示骨质疏松患者血清中TRACP-5b的水平高于同龄正常人，其可作为原发性骨质疏松症的诊断治疗监测指标^[44]，我国曹燕明等研究发现，老年骨质疏松性骨折患者中TRACP-5b水平明显高于健康对照人群，且骨折后TRACP-5b与BMD呈负相关^[45]。Yamada等通过对98例CKD3-5透析前患者研究发现，血清TRACP-5b可能是透析前CKD患者血清骨吸收的良好标志物，并且与肾小球滤过率没有相关性，表明TRACP-5b水平可能不受CKD的影响^[46]。对于CKD维持性血液透析患者，国外有研究发现，血清TRACP-5b水平对其骨吸收预测的敏感性和特异性分别为的57.9％和76.9％^[47]。

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