巨细胞病毒IgG抗体与偏头痛相关性研究

刘红艳¹ 鲁启洪²  梁猛³

（1，2工作单位：湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院，湖北恩施 445000；3湖北省十堰市太和医院）

摘要

目的：探讨巨细胞病毒IgG抗体与偏头痛的相关性。方法 ：收集偏头痛患者（213例）及对照组患者（213例）血清标本，采用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）分别检测两组患者血清巨细胞病毒IgG抗体。并将两组患者的一般资料，将性别、年龄、吸烟情况、体重指数、嗜食腌菜和巨细胞病毒IgG抗体结果行多因素非条件logistic回归分析。结果： 偏头痛组血清巨细胞病毒IgG抗体阳性208例，阳性率为97.65%，对照组血清巨细胞病毒IgG抗体阳性189例，阳性率为88.73%，c2=13.3576  P<0.005。经多因素非条件logistic回归分析，结果显示巨细胞病毒IgG 抗体(β=2.237，OR=9.363，95%CI：3.308-26.498，P=0.000)，体重指数（β=0.089，OR=1.093，95%CI：1.008-1.185，P=0.032)、吸烟(（β=0.685，OR=1.983，95% CI：1.289-3.051，P=0.002)、嗜食腌菜(β=1.070，OR=2.915，95%CI：1.928-4.408，P=0.000)。体重指数（BMI）高，吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体阳性的对象容易引起偏头痛。结论： 巨细胞病毒IgG抗体与偏头痛具有相关性，巨细胞病毒感染可能参与偏头痛的发病。

关键词 巨细胞病毒IgG抗体  偏头痛  免疫球蛋白

Abstract

Objiective To explore the association between cytomegalovirus IgG antibodies and migraine in the general population by detecting migraine serum cytomegalovirus IgG antibody,  and then speculated that cytomegalovirus infection in the pathogenesis of migraine.

Methods Collection of migraine patients (213 cases) and control group patients (213 cases) serum samples were detected by ELISA in serum patients were cytomegalovirus IgG antibodies, and compared using c2 tests. A value of P<0.05 was considered significant. Observed two groups of patients with general information, The relationships between the presence of migraine and a positive cytomegaoviyns IgG antibody index, gender(male 1; female 2), age, body mass index (BMI: body weight/height²), smoking, and consumption of pickle were examined by multiple logistic regression analysis.

Results Two hundred and eight(97.65%) migraine sufferers and 189(88.73%) controls were cytomegalovirus IgG antibody-seropositive (P<0.05). Based on multivariate stepwise logistic regression analysis, the odds’ ratios for cytomegalovirus IgG antibody positivity, body mass index, smoking, and consumption of pickle were 9.363(β=2.237, 95%CI: 3.308-26.498, P=0.000), 1.093(β=0.089, 95%CI: 1.008-1.185, P=0.032), 1.983(β=0.685, 95%CI: 1.289-3.051, P=0.002), 2.915(β=1.070, 95%CI: 1.928-4.408, P=0.000), respectively. High body mass index (BMI), smoking, be fond of pickles, cytomegalovirus IgG antibody positive objects prone to migraines

Conclusion There is a correlation between cytomegalovirus IgG antibodies and migraine. Cytomegaloviru infection may be involved in the pathogenesis of migraine migraine.

Key words Cytomegalovirus IgG antibodie; Migraine; Immunoglobulin

偏头痛(migraine)是临床上一种常见的头痛类型，主要表现为一侧或双侧头部反复发作的搏动样疼痛，常伴有恶心、呕吐，少数有视觉、感觉或运动等先兆症状^[1-2]。基于偏头痛的发病机制的三叉神经炎性反应和三叉神经致敏学说^[2]及文献报道：巨细胞病毒抗体IgG与脑梗死存在相关性^[3]以及偏头痛与脑梗塞存在相关性的理论基础^[4]，因此我们提出巨细胞病毒抗体IgG与偏头痛的相关性的假说，从而设计检测偏头痛患者血清中巨细胞病毒体IgG抗体的效价，从而探讨巨细胞病毒抗体IgG与偏头痛的相关性。

资料和方法

1.1临床资料：病例组（偏头痛组）为2012年1月～2017年12月湖北省恩施州中心医院神经内科病房住院和门诊就诊所有符合要求的患者（湖北省武陵山区）；对照组为同期该院的骨外科、眼科、神经外科的住院及门诊患者。

1.2入选标准：偏头痛组：纳入2012年1月～2017年12月神经内科诊断明确、临床资料完整的213例偏头痛患者。年龄在20～45岁之间。对照组：在该院同期的骨外科、眼科、脑外科的住院和门诊患者中以相同性别比例、年龄（±5岁）为选择条件随机选取213例患者作为对照，且均因急性外伤（骨外伤、眼部外伤或脑外伤）入院。年龄在20～45岁之间。对照相互间独立。依从性良好。1.3排除标准所有纳入对象排除下述情况：意识障碍，有脑梗死、癫痫、脑血管狭窄、三叉神经痛等病史，患高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病，存在严重心脏、肝脏、肾脏及血液系统方面疾患，患肿瘤、免疫缺陷疾病和自身免疫性疾病，器官移植术后，有偏头痛家族史，明显家族遗传倾向疾病，患梅毒、结核、钩虫体病，近期有明确的病毒感染病史，患卵圆孔未闭（经胸超声检查），孕妇及哺乳期患者。对照组需排除既往有偏头痛病史。

2 方法

2.1具体指标定义

⑴ 体重指数(BMI)：体重(kg)/身高(m)^2；

⑵ 嗜食腌菜：平均每天30克，连续5年以上；

⑶ 吸烟：平均每月15支，连续5年以上；

⑷ 偏头痛家族史是指研究对象的一级、二级或三级亲属中至少有1人被确诊为偏头痛。

2.2标本采集和测定

2.2.1标本采集

病例组（偏头痛组）患者在住院次日清晨或门诊当即抽取静脉血标本，对照组患者入院后2小时内并且在应用抗生素前抽取静脉血标本，采血量为4mL，标本采取后1小时内进行离心(4000r／min，10min)，留取血清200ul于EP管中，保存于-70℃冰箱中以备巨细胞病毒IgG抗体的测定，检测前取出解冻。

2.2.2仪器和试剂

振荡器   MM-3型定时微量振荡器   江苏省姜堰市沈高康健生化器具厂

恒温箱   S648型电热恒温水温箱    上海医疗器械七厂

洗板机   全自动酶标洗板机 型号HW3096A  深圳华科瑞科技有限公司

酶标仪   型号MK3酶标分析仪 芬兰雷勃Thermo Labsystems MK3、Ascent酶标分析仪

离心机   TDZ4A-WS低速台式离心机  长沙湘仪离心机仪器有限公司

微量移液器  10-100ul德国艾本德微量移液器 

巨细胞病毒IgG抗体测定试剂盒（酶联免疫吸附测定法）  郑州安图绿科生物工程有限公司

2.2.3 巨细胞病毒IgG抗体检测方法（严格按说明书操作）

2.3 统计方法

应用SPSS17.0统计软件包进行统计学分析，计数资料采用卡方检验，结果以率或构成比表示；正态分布的计量资料采取独立样本t检验，结果以均数±标准差（±s）表示；偏态分布的计量资料用中位数表示，组间比较采用非参数检验；进行组间单因素logistic回归分析，将组间比较有统计学差异的指标作为自变量，以是否为偏头痛作为因变量，进行多因素非条件logistic回归分析。多因素回归分析均采用logistic回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。（统计学变量赋值详见附表1）

研究结果

1 研究对象的临床资料比较

两组男女构成比相同，均为男性患者91例（42.72%），女性患者122例（57.28%），P=1.000，差异无统计学意义；偏头痛组(病例组)年龄为32.59±7.36岁，偏头痛组年龄为33.44±7.25岁，P=0.228，年龄差异无统计学意义；吸烟方面：偏头痛组94例，对照组65例，P=0.004；嗜食腌菜：2组分别为126例、74例，P=0.000，均有统计学意义，偏头痛组（病例组）患者体重指数（BMI）为23.68±2.53，对照组为23.09±2.61，P=0.018，差异具有统计学意义。（详见表3）

在吸烟方面，偏头痛患者的吸烟率显著高于对照组；在食用腌菜方面，偏头痛组患者较对照组更加嗜好吃腌菜；在体重指数（BMI）方面，偏头痛组明显高于对照组。

表1 研究对象的临床资料比较

Table 3 Compared the clinical data of the research object

注：D提示P<0.05

2 巨细胞病毒IgG抗体阳性结果比较

偏头痛组和对照组巨细胞病毒IgG抗体阳性例数分别为208例、189例，阳性率分别为97.65%、88.73%，χ2=13.358，P<0.005，即两组之间巨细胞病毒IgG抗体阳性率差异有统计学意义，偏头痛组患者巨细胞病毒IgG抗体阳性率显著高于对照组。（详见表4）

表2  巨细胞病毒IgG抗体阳性比较

Table 4 CMV-IgG antibodies in patients and controls

注：c2=13.358  P<0.005

3 多因素logistic回归分析

分别对性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟情况、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体结果采用SPSS17.0统计学软件进行单因素logistic回归分析，将上述单因素有意义的变量，如体重指数（BMI）、吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体结果纳入多因素Logistic回归分析模型，采用Forward：Conditional法，进行模型的拟合。Hosmer and Lemeshow 检验结果显示，χ2=6.108，df=8，P=0.635，表明有预测概率获得的期望频数与观察频数之间的差异无统计学意义，即模型拟合较好。变量BMI、吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体结果进入回归方程。

多因素Logistic回归分析结果显示体重指数（β=0.089，OR值=1.093，P=0.032）、吸烟（β=0.685，OR值=1.983，P=0.002），嗜食腌菜（β=1.070，OR值=2.915，P=0.000），巨细胞病毒IgG（β=2.237，OR值=9.363，P=0.000）。体重指数（BMI）、吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体结果的回归系数（β）值分别为0.089、0.685、1.070、2.237，因对应的P值均小于0.05，具有显著的统计学意义，最终被选入模型。由于各指标的回归系数（β）均为正数，说明体重指数（BMI）、吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体阳性结果与因变量是否为偏头痛具有显著的正相关关系。即体重指数（BMI）高，吸烟、嗜食腌菜、巨细胞病毒IgG抗体阳性的对象容易发生偏头痛。（详见表5）

表3 巨细胞病毒IgG抗体与偏头痛多因素logistic回归分析

Table 5 Relation between migraine and CMV IgG antibodies as determined by multiple regression analysis logistic

注：体重指数（BMI）每增加一个单位，发生偏头痛的风险增加1.093倍，吸烟者患偏头痛风险是非吸烟者的1.983倍，嗜食腌菜者患病风险达2.915倍，巨细胞IgG抗体阳性者患偏头痛风险则达到9.363倍。

附表1：统计学变量赋值表

讨论

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管紊乱性疾病，年患病率女性3.3%~32. 6%，男性为0.7%~16.1%^[6]。偏头痛的发作可能与多种因素有关，包括遗传因素、各种理化因素的刺激，精神因素以及体内激素水平变化等。

目前受到了广泛重视、占主导地位的学说为脑干-三叉神经-血管反射学说，即三叉神经血管学说。该学说解剖生理基础是三叉神经血管复合体。脑及脑膜血管、硬脑膜、静脉窦对疼痛觉敏感，它们周围的神经纤维要么经过后颅窝至C1、C2（1、2颈神经节）后跟，要么伴随三叉神经眼支来到三叉神经节，并在三叉神经节和C1、C2换元后，发出的神经纤维至三叉神经颈复合体，脑干-三叉神经脊束核里面存在有三叉神经传导痛觉的二级神经元，三级神经元位于丘脑。刺激硬脑膜、脑血管壁上三叉神经末梢，其释放P物质(SP)、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经激肽A(NKA)等血管活性肽类物质，经传出神经，作用于颅内外血管，使其扩张，引发头痛；与此同时血管壁肿胀，表现出血浆蛋白渗漏出来、肥大细胞脱颗粒、组胺释出，由此形成了无菌性的神经源性的炎症，三叉神经就此而致敏，即便在轻微化学或机械刺激下也很容易引起过度兴奋。三叉神经末梢伤害性感受器将刺激通过三叉神经二级及三级神经元传到岛回额叶皮质、前扣带回产生头痛，并激活自主神经系统，出现恶心、呕吐、出汗、畏光、全身不适等症状。有部分患者在偏头痛发作期间出现头部皮肤甚至躯干、上肢的异常性疼痛，提示存在中枢三叉神经系统致敏现象，中枢致敏也可使偏头痛疼痛程度加剧、时间延长。

偏头痛的发生与皮质下调节感觉传入的多个结构功能障碍有关，三叉神经血管系统及中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷，在过多内、外刺激下引发偏头痛。三叉神经炎症和三叉神经致敏是偏头痛的理论基础^[7]。

本研究中，经多因素非条件logistic回归分析，证实了巨细胞病毒IgG 抗体(β=2.237，OR=9.363，95%CI：3.308-26.498，P=0.000)与偏头痛的相关性。体重指数、吸烟、嗜食腌菜与偏头痛的正相关性也得到进一步明确，与之前的研究相符。

巨细胞病毒感染后产生的巨细胞病毒IgG抗体、抗血管内皮细胞抗体(AECA)等，产生各种炎性物质TNF-а、IL-1、IL-6和IL-8等，这些物质可以破坏血-脑屏障，打破了脑组织内环境的基本稳定，使脑组织容易受到循环血液中有害物质的损害，继而可以诱发三叉神经炎症，这些物质本身也可致三叉神经炎症反应，使得三叉神经致敏，引起或加重偏头痛的发作。

结论

巨细胞病毒IgG抗体与偏头痛具有相关性，巨细胞病毒偏感染可能参与偏头痛的发病，并为从感染角度出发研究偏头痛的发病机制提供新的思路和方法。

参考文献

[1] Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, et al. Migraine prevalence,disease burden,and the need for preventive therapy[J]. Neurology, 2007, 68(5): 343-349.

[2] Brown JS, Neumann PJ, Papadopoulos G, et a1. Migraine frequency and health utilities: findings from a multisite survey[J]. Value Health, 2008, 11(2): 315-321.

[3] Mathew NT, Kailasam J. Clinical recognition of allodynia in migraine[J]. Neurology, 2004, 63(5): 848-852.

[4] Landy S, Rice K. Central sensitization and cutaneous allodynia in migraine：implications for treatment[J]. CNS Drugs, 2004, 1 8(6): 337-342.

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[6] 中华医学会疼痛学分会头面痛学组. 中国偏头痛诊断治疗指南[J]. 中国疼痛医学杂志, 2011, 17（2）: 65-68.

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