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低剂量沙利度胺联合VAD治疗老年多发性骨髓瘤的疗效及安全性的meta分析
谢佳 吴吕1 李君君1（1南华大学附属第一医院 湖南衡阳 421000）
[摘要] 目的 比较低剂量沙利度胺（Thal）联合长春新碱+阿霉素+地塞米松（TVAD）方案和单用VAD方案治疗老年多发性骨髓瘤（MM）的疗效和安全性。 方法 计算机检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE、CBM、知网、万方和VIP，査找所有比较低剂量Thal+VAD方案与单用VAD治疗老年MM的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2018年12月1日。 根据Cochrane 风险偏倚评估工具评价纳入RCT质量，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 纳入10篇文献，共559例患者。试验组予低剂量Thal+VAD方案，对照组单用VAD方案，荟萃分析表明，试验组总有效率高于对照组（RR=1.31,95%CI 1.19～1.44,P<0.00001），对血红蛋白的恢复效果好（MD=16.36,95%CI 11.16～21.56，P<0.00001）,对血清M蛋白（MD=-11.03,95%CI -12.58～-9.48，P<0.00001）、骨髓浆细胞数（MD=-5.39,95%CI -7.24～-3.55，P<0.00001）的下降效果更好。在安全性方面，试验组与对照组不良反应发生率无显著性差异（P>0.05）。结论 现有证据显示，TVAD治疗效果优于VAD方案，但在安全性方面无优势。
[关键词]沙利度胺；VAD；多发性骨髓瘤；老年患者；Meta分析
[中图分类号]R733.3
The efficacy and safety of low-dose Thalidomide plus VAD for elderly multiple myeloma:A Meta-analysis
XIE Jia WU Lv LI Junjun(The First Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421000,China)
ABSTRACT OBJECTIVE:To compare the efficacy and safety of low dose thalidomide (Thal) combined with vinblastine-doxorubicin-dexamethasone (TVAD) scheme and VAD regimen in elderly patients with multiple myeloma (MM). METHODS: The trials analyzed in this study were identifed through the Cochrane library,the PubMed, EMBASE,CNKI, Wanfang and VIP database from the inception to December,2018.All the randomized controlled trials (RCT) of low-dose TVAD regimen versus VAD for the treatment of senile MM were searched. The quality of RCT was evaluated by the Cochrane risk bias assessment tool and adopted RevMan5.3 software for Meta-analysis. RESULTS:A total of 599 cases were included in 10 articles.The experimental group was given small dose of TVAD. Meta-analysis showed that the total effective rate in trial group was higher (RR=1.31, 95%CI 1.19～1.44,P<0.00001), the decrease of serum M protein (MD=-11.03, 95%CI -12.58～ -9.48, P<0.00001) and the number of plasma cellin bone marrow (MD=-5.39, 95%CI -7.24～-3.55, P<0.00001) was better. In terms of safety, there was no significant differents in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05). CONCLUSION: Existing evidence shows that TVAD regimen is more effective, but has no advantage in safety.
KEY WORDS: Thalidomide;VAD; multiple myeloma; older patients; Meta-analysis
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的17%，每年全球新发的骨髓瘤患者约8.6万[1-2]。近10余年来，人们对MM的诊治及预后判断的认识有了极大提高，但其仍为不可治愈性疾病。由于MM的首发症状、临床表现具有极大异质性，且好发于老年患者，而老年人心肺功能差、常合并糖尿病、骨质疏松等，更易造成误诊、漏诊，预后相对较差，故本文重在探讨老年MM患者的化疗。自20世纪80年代，Barlogie等人使用长春新碱、阿霉素、地塞米松（VAD）方案治疗MM以来，国内外均有不少关于其疗效较好的报导，同时由于VAD方案价格相对较低，在我国应用较广泛；沙利度胺（Thalidomide，Thal）曾作为抑制孕期反应药物应用于临床，后发现其对胎儿有致畸作用而被停用，近些年来，随着研究的深入，人们发现Thal可提高MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），在治疗MM中扮演了重要角色，且剂量高低对疗效及不良反应的发生可能有一定影响。本研究旨在对低剂量Thal联合VAD(TVAD)方案及单用VAD方案进行循证医学比较，为老年MM患者的化疗方式提供参考。
1 资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型 公开发表的低剂量Thal（最大剂量≤200mg/d）+VAD与VAD治疗老年MM患者的临床随机对照试验（RCT）。
1.1.2研究对象 老年MM患者，且所有患者均经骨髓细胞形态学、X线及免疫球蛋白等检查确诊。
1.1.3干预措施 观察组予小剂量Thal+VAD治疗，对照组给予VAD治疗。
1.1.4结局指标 结局指标为总有效率，血红蛋白量，骨髓浆细胞数和血清M蛋白水平，感染、血细胞降低、胃肠道反应、便秘、嗜睡、皮疹等不良反应的发生率。
1.1.5排除标准 ①动物实验、综述性研究、回顾性研究；②非随机对照实验；③研究设计方案描述不清晰、数据不完整、重复发表；④治疗组未使用Thal+VAD方案或使用的Thal剂量>200mg/d；⑤对照组未使用VAD方案。
1.2检索方法
计算机检索国内外期刊发表的关于TVAD和VAD方案对于老年MM患者疗效及不良反应的RCT。搜索数据库为CNKI、万方、VIP、CBM、PubMed、EMBASE和Cochrane 图书馆。检索词包括：沙利度胺、多发性骨髓瘤、老年人、TVAD、VAD、thalidomide、multiple myeloma、older patient等。如资料或数据缺乏，则通过联系原文作者获取，以求纳入文献的资料、数据尽可能完整。
1.3文献筛选及质量评估
此过程由两名研究人员独立进行，交叉核对，如有分歧，相互讨论或交由第三方裁决。文献筛选过程中，首先阅读题目、摘要及关键字，筛选出明显不符的文献，然后对其余文献全文阅读，进一步排除不相符文献。参照Cochrane系统评价手册进行质量评价，对随机分配、分配隐藏、盲法、有无数据缺失、是否存在其他偏倚等进行评价。
1.4统计学处理
使用Cochrane Collaboration RevMan5.3软件进行分析。以平均差（MD）作为计量资料的统计指标，以相对危险度（RR）作为计数资料的效应指标，给出各效应量的95%可信区间。异质性检验采用I2 检验，如果研究间的异质性无显著差异（P≥0.05，I2＜50%），采用固定效应模型，如果异质性有统计学意义（P＜0.05，I2≥50%），使用随机效应模型。
2 结果
2.1文献筛选结果
共检索到193篇文献，文献筛选流程图见图1。最终纳入10项研究，559例患者，基本特征详见表1。
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图1 文献筛选流程图 |
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Fig 1 Literature screening flow chart |
2.2纳入研究的文献质量评估
对纳入的10篇文献进行质量评价，纳入文献质量较高，详见图2。
2.3 meta分析结果
2.3.1 TVAD组与VAD组总有效率比较 纳入的10项RCT，共559例患者。各研究间无显著的统计学异质性（P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型，结果表明，TVAD组总有效率显著高于VAD组（RR=1.31,95%CI 1.19～1.44，P<0.00001），见图3。
2.3.2 TVAD组与VAD组血清M蛋白含量的比较 共纳入6项RCT报告了血清M蛋白含量，各研究之间无统计学上的显著差异（P=0.48，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示TVAD组血清M蛋白含量低于VAD组（MD=-11.03，95%CI -12.58～-9.48，P<0.00001）（图4）。
2.3.3 TVAD组与VAD组血红蛋白含量的比较 共纳入8篇文献，结果有统计学意义（P<0.00001，I2=92%），采用随机效应模型，结果表明，采用TVAD方式治疗，患者血红蛋白含量高于经VAD方案治疗（MD=16.36，95%CI 11.16～21.56，P<0.00001）（图5）。
2.3.4 TVAD组与VAD组骨髓浆细胞比率的比较 共纳入4篇RCT，各研究间无显著的统计学异质性（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示TVAD组骨髓浆细胞比率低于VAD组（MD=-5.39，95%CI -7.24～-3.55，P<0.00001），见图6。
2.3.5 TVAD组与VAD组不良反应发生情况比较 meta分析结果显示：感染、血细胞降低、胃肠道反应、便秘、嗜睡、皮疹等不良反应试验组与对照组无统计学差异（P>0.05），见表2。
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表1 纳入文献的基本特征 |
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Tab 1 Basic features of the included literature |
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纳入 研究 |
例数 |
年龄/岁 |
干预措施 |
观察时间 |
结局 指标 |
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（T/C） |
T |
C |
T：（TVAD∆） |
C：（VAD∆） |
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唐玫琴[3] 2018 |
30/30 |
（64.2±1.4） |
（65.0±1.5） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR0.5mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20，25-28；7d为1疗程。 |
VCR 0.5mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20，25-28；7d为1疗程。 |
4疗程 |
①②③⑤⑥⑦⑨⑩ |
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周晓星[4] 2017 |
25/25 |
（56.87±4.76） |
（56.98±4.83） |
Thal 200mg/d 服用半年，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM20 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM20 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
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①③⑤⑦⑧ |
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任杰[5] 2017 |
25/25 |
（64.49±4.32） |
（65.72±4.25） |
Thal起始50mg/d,每隔1周增加50mg,200mg/d时维持用药，VCR0.5mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR0.5mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
4疗程 |
①⑤⑥⑦⑨⑩ |
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王海峰[6] 2017 |
34/34 |
（67.83±5．44) |
（67．49±5．21) |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
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①②③⑤⑥⑦⑨⑩ |
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谭世兴[7] 2017 |
42/42 |
（71.6±3.5） |
（71.2±3.8） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,200mg/d时维持用药12周，VCR 0.5mg/d1-4,ADM 9 mg/(m2·d)1-4，DXM 20 mg/(m2·d)1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR0.5mg/d1-4,ADM 9 mg/(m2·d)1-4，DXM 20 mg/(m2·d)1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
3个月 |
①③⑥⑦⑨⑩ |
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许一清[8] 2017 |
30/30 |
（75.2±5.1） |
（74.8±5.4） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
4疗程 |
①⑤⑥⑦⑧⑨⑩ |
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李俊[9] 2016 |
21/21 |
（63.4±2.6） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20。 |
3个月 |
①②③④⑤ ⑥⑦⑧⑨ |
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董南[10] 2015 |
30/30 |
（65.96±3.69） |
（66.36±3.78） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
3-6个月 |
①②③④ |
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高晓艳[11] 2014 |
14/14 |
60-75 |
60-75 |
THal 100mg/d，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4；28d为1疗程。 |
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①②③④ |
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宋斌[12] 2014 |
28/29 |
（66.36±3.78） |
（65.96±3.69） |
Thal 50mg/d1-7,每周增加50mg,150-200mg/d时维持用药，VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4，DXM 40 mg/d1-4、9-12、17-20；28d为1疗程。 |
VCR 0.4mg/d1-4,ADM 10 mg/d1-4
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