长链非编码RNA FEZF1-AS1在癌症患者中的作用：荟萃分析

刘辉¹  梁超杰 张永欣 熊永强 陈浩 严晨强  黄河＃

本文包括6个图表和2个表格。

摘要：

背景和目的：已经证明长链非编码RNA FEZF1-AS1在各种癌症中过表达，并且可能是癌症患者的潜在生物标志物。然而，许多研究受样本量和争议结果的限制。因此，我们进行了一项荟萃分析，以评估FEZF1-AS1在癌症患者中的临床病理和预后价值。

方法:使用PubMed，Cochrane图书馆，Web of Science，EMBASE数据库，中国CNKI和中国万方数据库鉴定符合条件的研究。 计算具有95％置信区间（CI）的汇总比值比（OR）和风险比（HR）以评估FEZF1-AS1与癌症患者的临床病理学特征和预后之间的相关性。

结果：该荟萃分析纳入13项研究，共纳入1237例患者，汇总结果显示FEZF1-AS1的高表达与较大的肿瘤大小（大与小：OR = 1.86，95％CI = 1.08-3.20， P = 0.03）、分化程度较低（低与高+中度：OR = 2.02，95％CI = 1.18-3.45，P = 0.014）、淋巴结转移增加（是与否：OR = 3.44，95％CI = 2.16- 5.49，P <0.001）和晚期TNM分期（I + II对III + IV：OR = 0.31，95％CI = 0.23-0.41，P <0.001）有关，但与性别（男性与女性：OR = 0.04），95％CI = 0.03-0.11，P = 0.25）、年龄（> 60 vs <60：OR = 1.31，95％CI = 1.02-1.67，P = 0.37）无关。计算出的HRS证明FEZF1-AS1与差的OS（高与低：HR = 1.56，95％CI = 1.18-2.06，p =0.002）和差的DFS（高与低：HR = 1.42，95％CI = 1.01-2.00，p =0.04）有关。

结论:FEZF1-AS1的过度表达与较大的肿瘤大小，较低的分化，增加的淋巴结转移和晚期TNM分期有关，FEZF1-AS1可能是预测癌症患者预后的潜在生物标志物。

关键词:长链非编码RNA FEZF1-AS1，肿瘤，预后，荟萃分析

Background and Aim: Long non-coding RNA FEZF1-AS1 has been demonstrated to be overexpressed in various cancers and may be a potential biomarker for cancer patients. However,many studies are limited by sample sizes and controversial outcomes. So we conducted a meta-analysis to evaluate the clinocopathological and prognostic value of FEZF1-AS1 in cancer patients.

Methods: Eligible studies were identified using PubMed, Cochrane Library, Web of Science, EMBASE database, Chinese CNKI, and Chinese WanFang database. Pooled odds ratios (ORs) and hazard ratios (HRs) with 95% confidence interval (CI) were calculated to assess the correlation between FEZF1-AS1 and the clinicopathological features and prognosis in cancer patients.

Results: Fourteen studies with 1237 patients were included in this meta-analysis, the pooled results indicated that the high expression of FEZF1-AS1 was related to larger tumor size(large vs small: OR=1.86, 95%CI=1.08-3.20, P=0.03), lower differentiation(Low vs High+moderate: OR=2.02, 95%CI=1.18-3.45, P=0.014), increased lymph node metastasis(Yes vs No: OR=3.44, 95%CI=2.16-5.49, P<0.001) and advanced TNM stage(I+II vs III+IV: OR=0.31, 95%CI=0.23-0.41, P<0.001), but was not related to gender (male vs female: OR=0.04, 95%CI=0.03-0.11, P=0.25), age (>60 vs <60: OR=1.31, 95%CI=1.02-1.67, P=0.37). And pooled HRs demonstrated that FEZF1-AS1 was correlated with a poor OS (high vs. low: HR=1.56, 95% CI= 1.18-2.06, p=0.002) and a poor DFS (high vs. low: HR=1.42, 95% CI= 1.01-2.0, p=0.04)。

Conclusion: Over-expression of FEZF1-AS1 was associated to larger tumor size, lower differentiation, increased lymph node metastasis and advanced TNM stage, and FEZF1-AS1 may be a potential biomarker to predict the prognosis for cancer patients.

Keywords: Long non-coding RNA FEZF1-AS1, neoplasm, prognosis, meta-analysis

介绍

癌症是危害人类健康的主要因素之一，近年来其发病率仍在上升[1-3]。虽然随着医学技术的发展，癌症的治疗有了很大的改善，但癌症的预后仍不容乐观[4]。其主要原因是对肿瘤发病机制的认识不清楚，缺乏特异性生物标志物用于癌症患者的早期诊断和预后预测因素[5]。因此，找到癌症诊断和预后的具体指标是一个迫切的问题。

长链非编码RNA（lncRNA）大于200nt，是一种大分子ncRNA，可在多种生物过程中发挥调节作用[6]。它们分布广泛，并且由于缺乏有效的开放阅读框而无法编码蛋白质[7，8]。作为哺乳动物转录组的重要组成部分，lncRNA的功能还有待进一步研究。最初，lncRNA被认为是RNA聚合酶II转录的副产物或基因组转录的噪声，并且没有生物学功能[9]。然而，最近的研究表明，lncRNA在细胞的正常生理活动中起着至关重要的作用，并参与许多癌症和其他疾病的发展[10]。LncRNA不仅参与核转运，转录调控，蛋白质降解，基因组印记，染色质重塑和X染色体沉默[11-13]，还参与乳腺癌[14]，前列腺癌[15]，非小细胞肺癌[16]，胃癌[17]，肝细胞癌[18],卵巢癌[35]，鼻咽癌[36]等等癌症的进展。

长期非编码RNA前脑胚胎锌指蛋白1反义RNA 1（FEZF1-AS1），位于7q31.32，已被证实在胃癌等各种肿瘤[19]，结直肠癌[20]，胰腺癌[21] 中过表达等等。此外，研究表明FEZF1-AS1的表达与临床病理特征和预后有关，然而，许多研究的样本量较小且有争议的结果。Chen等人[20] 首先发现FEZF1-AS1在结直肠癌（CRC）中过表达，提示FEZF1-AS1的表达与肿瘤大小，淋巴结转移和转移有关，而与性别，年龄，肿瘤大小和肿瘤分化程度无关，FEZF1-AS1表达增加表明总生存率（OS）和无病生存率（DFS）较差。接下来，He等人[22] 报道FEZF1-AS1在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达，FEZF1-AS1的表达与淋巴结转移，分化和TNM分期有关，而与性别和年龄无关。Jin等人[23] 表明FEZF1-AS1在肺腺癌（LAD）组织中增加，FEZF1-AS1表达与肿瘤大小，TNM分期和淋巴结转移相关，而与性别，年龄和分化程度无关。Liu等人[19] 表明FEZF1-AS1与TNM分期，肿瘤大小有关，但与胃癌（GC）的性别，年龄和分化程度无关，FEZF1-AS1的高表达与较短的DFS有关。Zhou等人[24] 发现FEZF1-AS1在骨肉瘤（OS）样本中与正常组织相比上调，FEZF1-AS1的表达与肿瘤大小，转移和TNM分期呈正相关，高FEZF1-AS1表达预示OS差。鉴于上述样本量小的差异和局限性，目前还没有FEZF1-AS1在癌症中作用的荟萃分析，因此我们进行了这项荟萃分析，以回顾FEZF1-AS1在癌症患者临床病理和中预后中的价值。

1.资料和方法：

1.1.搜索策略

在数据库中进行了详尽的文献检索，包括PubMed，Cochrane图书馆，Web of Science，EMBASE，中国CNKI和中国万方数据库。搜索于2018年12月01日结束。使用了以下关键词：“FEZF1-AS1”或“长链非编码RNA FEZF1-AS1”或“长链非编码RNA前脑胚胎锌指蛋白1反义RNA 1”和“癌症”或“肿瘤”。

文献纳入标准是：（1）病例可获得种族和病例完整信息;（2）患者明确诊断为癌症;（3）癌组织及癌旁组织中FEZF1-AS1表达有差异;（4）组织或血清中通过qRT-PCR或ISH法检测FEZF1-AS1的表达;（5）结果包括临床病理学特征，总生存率和无病生存率和危害比（HRs），或者可以从公布的数据中计算出来。

文献排除标准:（1）动物试验，病例报告，评论，信件，会议摘要和生态学研究。（2）基于相同数据库或患者的重复研究。（3）缺乏FEZF1-AS1表达与患者预后的生存资料数据。

1.2.文献质量评价

作者（刘辉，梁超杰）根据标准独立搜索文章。对标题和摘要进行了可能符合条件的研究。通过讨论，重新提取或第三方裁决解决差异。提取的数据包括第一作者，出版年份，实验方法，临床病理学特征和HRs，总生存率和无病生存率为95％CI。通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，当NOS ≥ 6时，我们认为该研究是高质量的，否则被认为是低质量的。这项荟萃分析中包含的所有研究都被认为是高质量的。文献的质量评估由两位研究者完成。

1.3文献资料提取

作者（刘辉，梁超杰）对于纳入的文章进行资料评估录入。（1）基础信息，包括题名，作者，发表时间。（2）对于需要从文献中提取的数据包括样本例数、年龄、性别、肿瘤病理特征、总体生存率及无病生存率，录入统计学表格。

1.4公共数据和工具

本研究符合TCGA（http://cancergenome.nih.gov/publications/publicaTionguide

lines）提供的出版指南.TCGA数据门户（https://gdc-portal.nci.nih.gov）和UCSC Xena项目（https://xena.ucsc.edu）用于提取RNAseqV2和临床数据。

1.5统计学方法

在该荟萃分析中，通过Review Manager 5.3软件计算合并比值比（OR）和具有95％置信区间（CI）的HR。本文中Kaplan-Meier曲线的生存数据由Engauge Digitizer 10.0软件提取。FEZF1-AS1与临床病理特征（性别（男性与女性），年龄（较大与较小），肿瘤大小（较大与较小），分化（低与高+中），淋巴结转移（是与否），当I²> 50％或<50％时，TNM分期（I + II对III + IV）），OS和DFS被评估为固定或随机效应模型。如果95％CI不重叠，则认为HR或OR具有统计学意义。通过漏斗图检查潜在的发表偏倚.

2. 结果

2.1纳入文献的基本情况

选择过程如图1所示，按照纳入及排除标准,[19-24， 26-32 34-36] （1例非小细胞肺癌（NSCLC），2例结直肠癌（CRC），3例胃癌（GC），2例肺腺癌（LAD），1例胰腺导管腺癌（PADC），1例骨肉瘤（OS），1例肝细胞癌（HCC），1例宫颈癌（CC），1例乳腺癌（BC），1例卵巢癌，1例鼻咽癌），最终有1237名患者被纳入本荟萃分析。纳入的研究发表于2017年至2018年，所有研究均来自中国，样本量范围为39至196名患者，11篇文章以英文发表，2篇以中文发表。 根据NOS标准，所有研究得分≥6，表明所有文章都是高质量的。临床病理学特征和存活信息总结在表1中。

2.2 FEZF1-AS1表达与癌症患者临床病理特征的关系

如表2所示，在该荟萃分析中计算了FEZF1-AS1表达与癌症患者的临床病理学特征之间的关系。FEZF1-AS1的表达与性别之间的关联包括9篇文章，其中包括885名患者，汇总结果表明FEZF1-AS1表达与性别无关（男性与女性：OR = 0.04，95％CI = 0.03-0.11），P = 0.25，图A）。来自11项研究和1107名患者的汇总结果表明FEZF1-AS1的表达与年龄无关（年龄与年龄相比：OR = 1.31，95％CI = 1.02-1.67，P = 0.37，图B）。汇总的结果表明，FEZF1-AS1与较大的肿瘤相关（大与小：OR = 1.86，95％CI = 1.08-3.20，P = 0.03，图C）和较低的分化（低与高+中度：OR = 2.02，95％CI = 1.18-3.45，P = 0.014，图D）。另外，对358名患者进行的5项研究表明，FEZF1-AS1的表达与淋巴结转移增加有关（Yes vs No：OR = 3.44，95％CI = 2.16-5.49，P <0.001，图E），同样，10项研究包括1033名患者表明FEZF1-AS1表达与晚期TNM分期有关（I + II对III + IV：OR = 0.31，95％CI = 0.23-0.41，P <0.001，图4F）。

2.3 FEZF1-AS1表达与癌症患者总体生存的关系

计算了11项研究的总生存率HR，其中包括1117名患者，汇总的HRs表明FEZF1-AS1的高表达与总体生存率差有关（高与低：HR = 1.56，95％CI = 1.18 -2.06，p =0.002，图G）。对于癌症类型行亚组分析，不同肿瘤类型的总体生存率，如图I，结果显示：FEZF1-AS1表达的增高和消化系统癌症预后差（HR = 1.66，95％CI = 1.19-2.31，p =0.003）有关、而呼吸系统癌症（HR = 1.91，95％CI = 0.82-4.42，p =0.13）因纳入研究过少，结果存在异质性。

2.4 FEZF1-AS1表达与癌症患者无病生存的关系

通过4项研究和393名患者计算无病生存率（DFS）的HR，汇总研究表明FEZF1-AS1的高表达与不良DFS相关（高与低：HR = 1.42，95％CI = 1.01-2.00，p =0.04，图H）。

2.5 发表偏倚和敏感性分析

根据图A、B、C、D、E、F结果,性别（P=0.91），年龄（P=0.87），淋巴结转移（P=0.38），TNM分期（P=0.69），总体生存率（P=0.34），无病生存率（P=0.56）没有发表偏倚，然而，肿瘤尺寸（P=0.006），肿瘤分化（P=0.002）存在发表偏倚，因此行敏感性分析，来探讨个别研究是否影响了合并OR，并没有发现其中研究对于合并的OR值有实质性影响，这表明需要有更多的研究来进行下一步的分析。

3.结论

过去的十几年，人类基因层面与恶性肿瘤发生的相关性成为研究热点。最近，越来越多的证据表明lncRNA参与了癌症的进展和发展[33]和lncRNA可能是癌症治疗的潜在分子靶点[34]这些热的lncRNA之一是癌症相关的FEZF1-AS1，癌症进展与FEZF1-AS1之间的分子机制在几项研究中进行。

本荟萃包括13篇文章，有1237名患者被纳入本荟萃分析。纳入的研究发表于2017年至2018年，所有研究均来自中国，样本量范围为39至196名患者，11篇文章以英文发表，2篇以中文发表。 结果发现FEZF1-AS1FEZF1-AS1的表达与肿瘤大，分化程度低，淋巴结转移和晚期转移有关，但与性别，年龄无关。 此外，汇总的HRs显示FEZF1-AS1的表达与较差的OS和DFS相关，并且FEZF1-AS1的表达可能是癌症患者的独立预后作用。

胃癌（GC）中，Liu等人 [19] 表明FEZF1-AS1的下调在体内和体外均显着抑制细胞增殖，并通过引起G1期阻滞和S期减少来抑制细胞周期进程。 此外，FE21F1-AS1下调P21表达，RNA-pull-down测定显示FEZF1-AS1可与LSD1结合，因此FEZF1-AS1可通过募集LSD1抑制p21转录，从而导致H3K4me2去甲基化。同样，Wu等人[27] 报道FEZF1-AS1表达的减少可通过抑制Wnt /βcatenin信号通路抑制胃癌（GC）细胞的增殖和集落形成，抑制细胞周期。

结直肠癌（CRC）中，Chen等人 [20] 表明FEZF1-AS1在体外促进结直肠癌（CRC）细胞增殖和集落形成，促进体外结直肠癌（CRC）细胞的迁移和侵袭，FEZF1-AS1的减低诱导G1期阻滞，但不引起细胞凋亡，抑制裸鼠肿瘤生长和转移，FEZF1是结直肠癌（CRC）中的致癌基因。而Bian等人[31] 结果显示，FEZF1-AS1可通过结合和增加丙酮酸激酶2（PKM2）蛋白的稳定性来促进CRC细胞的增殖和转移，增加的PKM2可进一步激活STAT3信号。

胰腺导管细胞癌（PDAC），Ye等人 [21] 报道FEZF1-AS1可通过直接结合miR-107作为竞争性内源RNA，ZNF312B是miR-107的靶基因，FEZF1-AS1的下调显着抑制PDAC的增殖，集落形成，迁移和侵袭体外通过FEZF1-AS1 / miR-107 / ZNF312B轴细胞，FEZF1-AS1的下调抑制小鼠异种移植物的肿瘤生长。

肝细胞癌（LIHC）中，Wang等[31] 发现FEZF1-AS1的敲低可通过抑制JAK2 / STAT3信号介导的上皮 - 间充质转化（EMT）来抑制肝细胞癌（HCC）细胞的肿瘤生长，迁移和侵袭。在NSCLC中，He等人[22] 表明FEZF1-AS1的下调通过上调E-钙粘蛋白和ZO-1水平抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程，这也表明FEZF1-AS1的减少抑制了Wnt /β-catenin信号通路。

肺腺癌（LAD）中，Jin等 [23] 发现FEZF1-AS1促进肺腺癌（LAD）细胞增殖，RNA免疫沉淀和RNA下调分析显示FEZF1-AS1可直接与EZH2和LSD1结合，因此FEZF1-AS1可将EZH2和LSD1募集到p57促进区，从而促进肺腺癌（LAD）进展。因此，Liu等人 [28] 研究结果显示，FEZF1-AS1通过调节FEZF1的表达促进了肺腺癌的进展。

骨肉瘤（OS）中，周等人 [24] 研究表明FEZF1-AS1可通过FEZF1-AS1 - miR-4443 - NUPR1轴促进骨肉瘤细胞的增殖，迁移和侵袭，预示着这可能是骨肉瘤治疗的新靶点。

卵巢癌（Ovarian Cancer）中，Xia zhao等人[36]研究表明FEZF1-AS1机械性调控JAKC-STAT3的信号通路的表达和激活，促进细胞增殖，抑制卵巢癌的进展。

鼻咽癌（NPC）中，Cheng Y [36]研究表明InRNA FEZF1-AS1 通过诱导EMT和激活-catenin信号通路，增强鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

这些文章一致表明，FEZF1-AS1可能是癌症进展和发展的关键调节因子。 然而，大多数研究受样本量和争议结果的限制，因此我们进行了这项荟萃分析，以检查FEZF1-AS1在各种癌症中的临床病理和预后价值。

据我们所知，这项研究是第一个探索FEZF1-AS1在癌症患者中的作用的荟萃分析，但是，应该强调一些局限性，首先，本荟萃分析中包括的患者数量和肿瘤类型是有限的，这可能会削弱我们的结论的可靠性，因此应该包括更多的样本量和各种癌症的研究，以支持结果。 其次，关于FEZF1-AS1与临床病理特征之间关系的荟萃分析的异质性是显著的，这可能是由于样本量和肿瘤类型有限造成的。第三：一些未发表文章可能造成发表偏倚。

尽管存在上述局限性，本荟萃分析得出结论：FEZF1-AS1的高表达与淋巴结转移增加和晚期TNM分期有关，而FEZF1-AS1与OS和DFS较差有关，表明FEZF1-AS1可能作为中国癌症患者的潜在预后生物标志物，然而，需要更多的样本量和各种肿瘤类型的研究来验证和加强FEZF1-AS1在癌症患者中的临床病理学和预后价值。

致谢

资金来源：无

利益冲突
作者报告：这项工作没有利益冲突。

图解

图1.研究选择的流程图。

图2.评估FEZF1-AS1表达与临床病理特征之间关系的研究的森林图和Begg的发表偏倚图。  A.性别 B.年龄;  

图3.评估FEZF1-AS1表达与临床病理特征之间关系的研究的森林图和Begg的发表偏倚图。  C.肿瘤大小 D.分化;  

图4.评估FEZF1-AS1表达与临床病理特征之间关系的研究的森林图和Begg的发表偏倚图。  E.淋巴结转移 F. TNM分期。

图5.评估FEZF1-AS1表达与总生存（OS）率（A），无病生存率（DFS）率（B）关系的研究的森林图和Begg的发表偏倚图

图6.评估FEZF1-AS1表达与消化系统疾病、呼吸系统疾病的关系的亚组研究。

表1  各研究特点

表2  FEZF1-AS1与临床病理特征之间的关系

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