长链非编码RNA在肝癌中的研究进展

丁珏宁君¹，何祖坤，计凤鸣，白松

中图分类号：R735.7  文献标识码：A

摘要：长非编码RNAs（LNCRNs）是一组长度大于200个核苷酸的非蛋白质编码RNA。越来越多的证据表明，LncRNA可以作为癌基因或抑癌基因在人类疾病的病理生理学中起着至关重要的作用，特别是在肿瘤发生和进展中。解除lncRNA会影响不同的细胞过程，包括细胞增殖、脱分化、迁移、侵袭和抗凋亡等。本研文就lncRNA在肝癌中的分子机制和临床意义进行综述。

关键词：长链非编码RNA ；肝癌 ；靶向治疗

Progression of long non-coding RNA in Hepatocellular carcinoma

Ding JueNingjun，He Zukun，Ji Fengming,  Bai Song

 (Department o f Elderly general surgery，First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming  650500,Yunnan,China)

Corresponding author:Bai Song, Email：baisong523@163.com

Abstract: Long non-coding RNAs (lncRNAs) are a group of non-protein-coding RNAs that are greater than 200 nucleotides in length. Increasing evidence indicates that lncRNAs, which may serve as either oncogenes or tumour suppressor genes, play a vital role in the pathophysiology of human diseases, especially in tumourigenesis and progression. Deregulation of lncRNAs impacts different cellular processes, such as proliferation, dedifferentiation, migration, invasion and anti-apoptosis. The aim of this review was to explore the molecular mechanism and clinical significance of different lncRNAs in Hepatocellular carcinoma (HCC) .

Keywords: Long non-coding RNA; Hepatocellular carcinoma (HCC)；Targeted therapy

   与2010年的数据相比，中国国家中央癌症登记处(NCCR)统计表明2011年全国新发癌症病例337万例，死亡人数211万例，发病率250.28/10万，死亡率156.83/10万，其中肝癌新发355595例，男性264635例，女性90960例，表明高死亡率的癌症之一是肝癌^[1]。随后，国际癌症研究机构(IARC)对2012年1月全球癌症发病率和死亡率进行统计表明2012年全球新发78.25万例肝癌病例和74.55万例死亡病例，而中国就占了50%左右，进一步证明在欠发达国家肝癌是导致癌症死亡的主要原因，且其在男性比女性更常见^[2]。肝细胞癌(HCC)是主要的原发性肝癌组织亚型，占大多数国家70% - 85%的病例^{[3, 4]}。目前被广泛用作肝癌生物标志物的甲胎蛋白(AFP)缺乏对肝癌筛查和诊断的特异性^[5]。其他的生物标志物，如des-gamma -gamma羧酸凝血酶和fucosylated（岩藻糖化）AFP也显示出低准确度^[6]。并且大多数HCCs对当前的放疗、化疗、免疫治疗和分子靶向治疗不敏感^{[7, 8]}。有必要寻找一种新的生物标志物，这种标志物除了可用于肝癌的诊断和监测外，还可用于肝癌的治疗和提高患者的生存率^[9]。

基金项目：国家自然科学基金（8166100454）

1. lncRNA的研究概述

lncRNA(Long noncoding RNA, lncRNA)在老鼠的全长cDNA文库的大规模测序中首次被描述并被定^[10]。 lncRNA长度超过200个nt^[11-14]，此长度赋予它们拥有复杂的二次结构，并可进一步揭示三级结构^[15]。lncRNA是由RNA聚合酶II转录的，通常起拼接和聚腺苷酸的作用^[16]，但是是一类因其基因片段缺少开放阅读框而没有编码蛋白质潜能的转录本^[11-14]。 依据lncRNA相对蛋白质编码基因的位置，将其分为5型^[17]：（1）正义lncRNA；（2）反义lncRNA；（3）双向lncRNA；（4）内含子lncRNA；（5）基因间lncRNA。 LncRNA有不同的细胞定位，可以位于细胞核，染色质或细胞质中，其生物学功能各不相同；例如细胞核lncRNA可以调控染色质相互作用、转录调控和RNA处理,细胞质lncRNA可以调节mRNA的稳定性或翻译，并影响细胞信号级联^[18]。 lncRNA调控基因表达的机制为^[19]:1.调节X染色体失活；2.顺式激活；3.反式作用；4.选择性mRNA剪接；5.内源性竞争。此外，lncrna一种特别重要的机制是在顺式和反式中调节基因表达与染色质相互作用以促进组蛋白修饰^[20]。目前人们普遍认为，lncrna作为特定细胞状态的信号或激活细胞程序的读出^[21]，可以识别癌症等细胞病理，提供预后价值，甚至为癌症患者提供治疗方案^[22]。近来的研究表明多种lncRNA在肝癌细胞组织中明显升高，越来越多的人认识到lncRNAs在肝癌的发展中发挥巨大作用。因此，本文就在肝癌中LncRNA作为癌基因和抑癌基因的研究方面做一个简单的阐述。

2. LncRNA作为癌基因在肝癌的研究进展

2.1 lncRNA MALAT-1  2003年，Ping Ji ^[23]等人研究发现从11q13号染色体衍生而来的一种无特征的信使RNA是最常见的转录本，并命名为RNA MALAT-1(与肺腺癌转录相关的转移)。MALAT1也被称为clean 2，是一种广泛表达的lncRNA，与pre-mRNA代谢或转录调控有关^[24]。由Northing印迹法证实长度超过8000个bp^[23]。MALAT-1可以调控许多生物过程，包括癌细胞迁移、突触形成、细胞周期进展和对血清刺激的反应^[25]。主要机制：1.MALAT-1转录本主要集中在核斑点，并通过调节SR剪接因子在前mRNA剪接中发挥作用^[26]；2.MALAT-1与未甲基化的polycomb 2蛋白相互作用，从而激活生长控制程序^[27]；3.抑制HeLa细胞中MALAT-1的表达引起血清刺激细胞增殖的丧失和G1/S的深度抑制^[28]。随后，Ming-chun Lai^[24] 等人研究发现MALAT1在HCC细胞系和临床组织样本中均有升高，MALAT1的过表达可能在肝癌的进展和转移中起重要作用。此外，他们的临床资料分析还表明其水平是肝移植术后HCC复发的独立预后因素，有可能成为一种新的生物标志物。

2.2lncRNA-ATB LncRNA-ATB是一种被映射到人类染色体14:19,858,667-19,941024的lncRNA，并且包含两个超过80kb的外显子的转录本^[29]。Ji-hang Yuan^[30]等首次研究发现lncRNA-ATB对肝癌细胞的侵袭、定植和转移具有多效作用，并揭示其机制主要是：1. TGF-b激活的lncRNA-ATB，通过竞争性结合miR-200家族，上调ZEB1和ZEB2，然后诱导EMT（epithelial-mesenchymal transition ），促进HCC细胞侵袭；2. 通过与白介素-11(IL-11) mRNA相互作用，增加IL-11 mRNA的稳定性，引起IL-11的自分泌诱导，进而触发信号传感器和转录激活因子3 (STAT3)信号通路来促进了HCC中弥散性肿瘤细胞的器官定植。2017年，Se Young Jang^[9] 等人也研究表明与非癌性肝组织的水平相比，LncRNA-ATB表达在HCC组织中显著上调(倍数变化= 2.4;p = 0.033)，在临床上与HCC转移和侵袭有关。随后，2018年Yaling Li^[31]等人研究表明，lncRNA-ATB是AS-IV在肝癌中抗癌作用的关键介质。但仍需要进一步研究来阐明lncRNA-ATB抗癌的作用机制，使之成为临床上诊疗HCC的重要药物治疗靶点。

2.3  lncRNA HULC  2007年，KATRIN PANZITT^[32] 等人利用HCC基因文库和cDNA微阵列,发现了一个新的上调基因ncRNA，并命名为HULC（高度上调肝癌）。lncRNA HULC(在肝癌中高度上调)是人类HCC中最早发现的高表达非编码转录本之一，位于6p24.3号染色体并保守于灵长类动物中^[33]。迄今为止，越来越多的证据表明HULC在癌症发生中发挥作用。其在肝癌发展中的主要机制为：1. HULC可以通过ASCL1/miR-9/ PPARA/ASCL1信号在肝癌细胞中诱导异常的脂质代谢，MiR-9能够靶向转录因子PPARA的3UTR，而MiR-9的降低导致PPARA的上调和随后ACSL1的转活，增强了脂质生成，从而丰富肝癌细胞内甘油三酯和胆固醇，以此加速肝癌细胞的生长^[34]。2. 以HULC 和CLOCK mRNA的5'UTR之间的互补碱基配对为基础，上调CLOCK并扰乱其昼夜节律性表达，增强了肝癌的发生^[35]。3. miR-200a-3p在HCC细胞中受到HULC的负调控，HULC作为ceRNA通过隔离miR-200a-3p上调ZEB1，以此来增强EMT从而促进HCC的迁移和侵袭^[36]。4. CUDR过表达增强了HULC启动子区域上的pStat3的负载，从而增加HULC在肝癌中的表达^[37]。5. HULC抑制miR－37降低了miRNA介导的PRKACB的翻译抑制，这可以诱导CREB的磷酸化，进而刺激HULC在肝癌的表达^[38]。6. HULC表达水平与HBx在临床肝细胞癌组织中的表达呈正相关。HBx可通过抑制P18促进肝癌细胞增殖从而对HULC行上调作用^[39]。7.HULC通过降低人肝癌组织中成熟的miR15a而增加了P62的表达，通过自噬- p62介导的泛素-蛋白酶体系统抑制PTEN，通过降低肝癌细胞中的PTEN降低激活AKT-PI3K-mTOR通路,以此促进肝癌细胞生长^[40]。此外，一些研究表明HULC还可以作为癌症预后的生物标志物^[41]。

2.4 lncRNA HOTAIR   HOTAIR(Hox transcript antisense intergenic RNA)是哺乳动物HOXC位点中的与定位在不同染色体7上的HOXD位点靶基因PRC2复合物结合在一起的lincRNA^[42]。2013年，Xiang-hua Liu等人进一步揭示HOTAIR是一种2158-核苷酸 LncRNA，位于12号染色体上的同源框C (HOXC)基因簇内^[43]。其长度为2158 bp，在反式沉默中发挥了功能作用^[44]。与邻近的非癌组织相比，HOTAIR在HCC组织中表达较高^[45]，且其增强与肝癌转移、肿瘤进展和较差的临床结果相关^{[46, 47]}。其主要机制是：1. HOTAIR通过抑制RNA结合基序蛋白38（RBM38）促进HCC细胞的迁移和侵袭^[48]。2. 过表达的HOTAIR促进肝癌进展有部分是通过激活/β-catenin Wnt信号通路^[48]。3. HOTAIR通过促进miR23β-3P海绵对ZEB1的正向调节而增强EMT的作用，从而促进HCC细胞的侵袭和迁移^[49]。进来研究除了发现HOTAI可促进肝癌发生，还发现HOTAIR的敲除显著抑制了HepG2细胞在体外的增殖和侵袭，有效降低了肝癌细胞HepG2在体内的致癌作用^[48]。在肝癌细胞(BEL7402和HepG2)中抑制HOTAIR可显著降低细胞增殖，使细胞对顺铂、多柔比星等标准化疗药物以剂量依赖性的方式进行敏感治疗^[47]。此外，HOTAIR-miR-23b-3p-ZEB1轴也可能为肝癌的治疗提供新的视角^[49]。

 2.5其他lncRNA   转录自Long non-coding RNA HOXA11-AS蛋白质编码基因HOXA11的另一条链，首次在小鼠胚胎cDNA文库中使用检测HOXA11 cDNA序列的探针发现^{[50, 51]}；随后2017年，Bin Liu^[52]等首次研究表明lncrna - hoxa11作为癌基因，通过招募EZH2并抑制肿瘤抑制因子DUSP5的表达，促进了HCC细胞的增殖，这为HCC细胞增殖机制提供了新的见解。2017年，Xiaoliang Xu^[53]等选择一种名为LOC105377033的已知lncRNA作为候选lncRNA，其位于Myd88上游，距离为20kp，与Myd88呈反向转录方向，将它命名为Lnc-Myd88。Lnc-Myd88式通过增加富含H3K27Ac的启动子区域,然后激活NF-κB和PI3K / AKT信号通路增强Myd88表达，然后促进肝细胞在体内外的增殖和转移；由于增强的Lnc-Myd88表达提示肝癌恶性程度更大，临床结果更差，Xiaoliang Xu提出Lnc-Myd88可能既是临床诊断的新指标，又是肝癌的潜在治疗靶点。2018年Ningning Liu^[54]等人研究发现在HBV里通过阻断p53活性上调lncRNA-HUR1促进细胞增殖和肿瘤发生，lncRNA-HUR1可能在HBV相关的HCC发展中发挥重要作用，并可能作为HCC的治疗标志物，然而，lnc-HUR1促进肿瘤发生的详细机制需要进一步的探索。

3. LncRNA作为抑癌基因在肝癌的研究进展

3.1LncRNA-TSLNC8   Jiwei Zhang ^[55]等人研究发现一个长基因间非编码RNA (lincRNA) LINC00589在染色体8p12上，并把它称为TSLNC8(染色体8p12上的肿瘤抑制长非编码RNA)，TSLNC8的表达与肿瘤结节、肿瘤栓子和分化期呈负相关。其抑癌机制是：通过与TKT和STAT3的物理相互作用使IL-6/STAT3信号通路失活，抑制HCC中的STAT3磷酸化和转录活性，从而抑制肿瘤活性。作为一种HCC新型肿瘤抑制因子，TSLNC8位点在HCC中经常被删除，明显抑制了HCC细胞的致瘤性和转移。除了可作为肝癌患者的预后预测因子，TSLNC8-TKT-STAT3轴还是治疗肝癌的潜在靶点。

3.2lnc-Ftx    lnc-Ftx是XCI中涉及的一种新型非编码RNA，在进化过程中呈高度保守，其内含子中含有几个保守的微rna，可产生一种没有明显编码潜力的转录本，这种转录本主要存在于细胞核中。最显著的特征之一是其在雌ES细胞分化过程中的特异性上调，这与X染色体失活密切相关^[56]。随后，2016年F Liu^[57]等人研究也表明lnc-FTX是一种X染色体失活中心逃逸基因，其表达在女性肝脏中比男性肝脏更高。他的研究还证明LNC-FTX水平与HCC患者肿瘤大小和分化程度、肿瘤包囊状态和血浆AFP浓度呈正相关，与无复发生存率和总生存率呈正相关，且lnc-FTX在体内外内都能抑制肝癌的增殖和转移。其机制主要是：lnc-FTX通过直接结合MCM2阻碍DNA复制，通过竞争性募集miR-374a抑制Wnt信号通路抑制HCC转移和侵袭，从而抑制HCC进展。lnc-FTX对肝癌的抑癌作用在抗肿瘤治疗中提供进一步的应用价值。

3.3lncRNA uc.134   2017年，Wen Ni ^[58]等人使用lncRNA微阵列证明，与高侵袭的HCC细胞系HCCLM3中的MHCC97L细胞相比，超保守 lncRNA uc.134表达明显降低。他们首先用5’和3’快速扩增cDNA末端（RACE）分析证实lncRNA uc.134的全长转录本。其原位杂交（ISH）和定量实时聚合酶链反应（QRTPCR）结果显示，lncRNA uc.134表达在HCC中显著降低，而其表达与患者生存率直接相关。在肝癌中的抑癌机制是：lncRNA uc.134的过表达通过抑制CUL4A泛素化LATS1和增加pYAP^S127 的表达来抑制HCC细胞的增殖和侵袭。此外，lncRNA uc.134通过抑制Cul4A介导的泛素化和降解LATS1增加了HIPO激酶活性并抑制了YAP的下游靶基因。这有可能使lncRNA uc.134通过抑制YAP激活HIPPO激酶信号通路为HCC治疗提供了一种有前途的方法。

3.4 linc-cdh4-2  2015年，Yunzhen Gao^[59] 等人用微阵列分析法系统地研究了不同复发或转移能力的肝癌组织中LncRNA的表达谱，发现了一种新的LncRNA（LIC-CDH4-2，TCONJIO02427），位于20号染色体（20q133，CHM1Y1.1，58950760E58957033），并与肝癌的复发或转移能力有关。2016年，他们进一步分析了LC-CDH4-2在HCC细胞系（SK-HEP-1和HUH7）中的生物学功能和分子机制^[60]：linc-cdh4-2可以通过直接与稳定调节蛋白或抑制蛋白质降解结合的方式对R-cadherin蛋白水平进行正向调控，同时，作为R-cadherin相关的小GTPase的RAC1蛋白水平也可以通过linc-cdh4-2失调来调节，而这种调控可以通过在过表达的linc-cdh4-2细胞中敲除R-cadherin来废除。因此，linc-cdh4-2可以通过调控cadherin-RAC1 信号通路损害HCC细胞的迁移和侵袭能力。

3.5Linc00312    长非编码RNA 00312 (Linc00312)，也叫NAG7，位于3号染色体D3S1304-D3S1597，即鼻咽癌最常见的染色体改变区域3p25.3，最初在鼻咽癌中被鉴定为一种新的假定的肿瘤抑制基因^[61]。既往的文献显示Linc00312表达与肿瘤大小呈负相关^[62]。近来，Jianbing Wu^[63]等人研究发现Lnc00312的基础表达水平在肝癌细胞和组织中均较低，但其强表达可以显著抑制HepG2细胞和原发性肝癌细胞的增殖和凋亡。此外，值得注意的是，Lnc00312水平与肿瘤分级呈负相关。抑癌机制主要是：1.Lnc00312表达诱导了HCC细胞中G2-M细胞周期阻滞；2.Lnc00312下调了cyclin B1从而在体内外抑制人类HCC细胞的增殖。

4. 小结与展望

      总的来说，lncRNA对肝癌的诊断和治疗具有重要的意义。虽然近年来各种研究表明不同的lncRNA在HCC中异常表达，且部分lncRNA在HCC中呈现特异性表达，但是目前的结果也只呈现出对部分lncRNA调控HCC的功能和机制有一定的了解，大部分lncRNA调控HCC的功能和调控机制还不明确，还有待更全面和深入的探究，并筛选出灵敏度更好、特异性更高的HCC肿瘤标志物。还能进一步提供HCC新的药物治疗靶点，为HCC患者的诊治提供更有力的证据。相信随着更多的研究，在不久的将来，lncRNA将有望成为临床上诊断和治疗HCC的新的里程碑。

参考文献

[1] Chen W, Zheng R, Zeng H, et al. Annual report on status of cancer in China, 2011[J]. Chin J Cancer Res, 2015,27(1):2-12.

[2] Lindsey A. Torre, MSPH， Freddie Bray, PhD， Rebecca L. Siegel, MPH，et al. Global cancer statistics 2012[J] . CA CANCER J CLIN 2015;00:00–00

[3] Schmieder R, Puehler F, Neuhaus R, et al. Allosteric MEK1/2 inhibitor refametinib (BAY 86-9766) in combination with sorafenib exhibits antitumor activity in preclinical murine and rat models of hepatocellular carcinoma[J]. Neoplasia, 2013,15(10):1161-71.

[4] Su JC, Tseng PH, Wu SH, et al. SC-2001 overcomes STAT3-mediated sorafenib resistance through RFX-1/SHP-1 activation in hepatocellular carcinoma[J]. Neoplasia, 2014,16(7):595-605.

[5] Giannini EG, Marenco S, Borgonovo G, et al. Alpha-fetoprotein has no prognostic role in small hepatocellular carcinoma identified during surveillance in compensated cirrhosis[J]. Hepatology, 2012,56(4):1371-9.

[6] Marrero JA, Feng Z, Wang Y, et al. Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2009,137(1):110-8.

[7] Das M. Individualised adaptive radiotherapy in liver cancer[J]. Lancet Oncol, 2017,18(9):e520.

[8] Ilyas A, Hashim Z, Zarina S. Effects of 5'-azacytidine and alendronate on a hepatocellular carcinoma cell line: a proteomics perspective[J]. Mol Cell Biochem, 2015,405(1-2):53-61.

[9] Jang SY, Kim G, Park SY, et al. Clinical significance of lncRNA-ATB expression in human hepatocellular carcinoma[J]. Oncotarget, 2017,8(45):78588-78597.

[10] Okazaki Y, Furuno M, Kasukawa T, et al. Analysis of the mouse transcriptome based on functional annotation of 60,770 full-length cDNAs[J]. Nature, 2002,420(6915):563-73.

[11] Lin A, Li C, Xing Z, et al. The LINK-A lncRNA activates normoxic HIF1α signalling in triple-negative breast cancer[J]. Nat Cell Biol, 2016,18(2):213-24.

[12] Zhu XT, Yuan JH, Zhu TT, et al. Long noncoding RNA glypican 3 (GPC3) antisense transcript 1 promotes hepatocellular carcinoma progression via epigenetically activating GPC3[J]. FEBS J, 2016,283(20):3739-3754.

[13] Liu X, Xiao ZD, Han L, et al. LncRNA NBR2 engages a metabolic checkpoint by regulating AMPK under energy stress[J]. Nat Cell Biol, 2016,18(4):431-42.

[14] Lin A, Hu Q, Li C, et al. The LINK-A lncRNA interacts with PtdIns(3,4,5)P3 to hyperactivate AKT and confer resistance to AKT inhibitors[J]. Nat Cell Biol, 2017,19(3):238-251.

[15] Guttman M, Rinn JL. Modular regulatory principles of large non-coding RNAs[J]. Nature, 2012,482(7385):339-46.

[16] Clark MB, Amaral PP, Schlesinger FJ, et al. The reality of pervasive transcription[J]. PLoS Biol, 2011,9(7):e1000625; discussion e1001102.

[17] Ponting CP, Oliver PL, Reik W. Evolution and functions of long noncoding RNAs[J]. Cell, 2009,136(4):629-41.

[18] Batista PJ, Chang HY. Long noncoding RNAs: cellular address codes in development and disease[J]. Cell, 2013,152(6):1298-307.

[19] Bijan K Dey, Adam C Mueller, and Anindya Dutta. Long non-coding RNAs as emerging regulators of differentiation, development, and disease[J] . Cell. Mol. Life Sci. 2018 Jun 30

[20] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, et al. Many human large intergenic noncoding RNAs associate with chromatin-modifying complexes and affect gene expression[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009,106(28):11667-72.

[21] Wang KC, Chang HY. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs[J]. Mol Cell, 2011,43(6):904-14.

[22] Schmitt AM, Chang HY. Long Noncoding RNAs in Cancer Pathways[J]. Cancer Cell, 2016,29(4):452-463.

[23] Ji P, Diederichs S, Wang W, et al. MALAT-1, a novel noncoding RNA, and thymosin beta4 predict metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer[J]. Oncogene, 2003,22(39):8031-41.

[24] Lai MC, Yang Z, Zhou L, et al. Long non-coding RNA MALAT-1 overexpression predicts tumor recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J]. Med Oncol, 2012,29(3):1810-6.

[25] Ren D, Li H, Li R, et al. Novel insight into MALAT-1 in cancer: Therapeutic targets and clinical applications[J]. Oncol Lett, 2016,11(3):1621-1630.

[26] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, et al. The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factor phosphorylation[J]. Mol Cell, 2010,39(6):925-38.

[27] Yang F, Yi F, Han X, et al. MALAT-1 interacts with hnRNP C in cell cycle regulation[J]. FEBS Lett, 2013,587(19):3175-81.

[28] Yang L, Lin C, Liu W, et al. ncRNA- and Pc2 methylation-dependent gene relocation between nuclear structures mediates gene activation programs[J]. Cell, 2011,147(4):773-88.

[29] Xiao H, Zhang F, Zou Y, et al. The Function and Mechanism of Long Non-coding RNA-ATB in Cancers[J]. Front Physiol, 2018,9:321.

[30] Yuan JH, Yang F, Wang F, et al. A long noncoding RNA activated by TGF-β promotes the invasion-metastasis cascade in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Cell, 2014,25(5):666-81.

[31] Li Y, Ye Y, Chen H. Astragaloside IV inhibits cell migration and viability of hepatocellular carcinoma cells via suppressing long noncoding RNA ATB[J]. Biomed Pharmacother, 2018,99:134-141.

[32] Panzitt K, Tschernatsch MM, Guelly C, et al. Characterization of HULC, a novel gene with striking up-regulation in hepatocellular carcinoma, as noncoding RNA[J]. Gastroenterology, 2007,132(1):330-42.

[33] Hämmerle M, Gutschner T, Uckelmann H, et al. Posttranscriptional destabilization of the liver-specific long noncoding RNA HULC by the IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1)[J]. Hepatology, 2013,58(5):1703-12.

[34] Cui M, Xiao Z, Wang Y, et al. Long noncoding RNA HULC modulates abnormal lipid metabolism in hepatoma cells through an miR-9-mediated RXRA signaling pathway[J]. Cancer Res, 2015,75(5):846-57.

[35] Cui M, Zheng M, Sun B, et al. A long noncoding RNA perturbs the circadian rhythm of hepatoma cells to facilitate hepatocarcinogenesis[J]. Neoplasia, 2015,17(1):79-88.

[36] Li SP, Xu HX, Yu Y, et al. LncRNA HULC enhances epithelial-mesenchymal transition to promote tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma via the miR-200a-3p/ZEB1 signaling pathway[J]. Oncotarget, 2016,7(27):42431-42446.

[37] Zheng Q, Lin Z, Li X, et al. Inflammatory cytokine IL6 cooperates with CUDR to aggravate hepatocyte-like stem cells malignant transformation through NF-κB signaling[J]. Sci Rep, 2016,6:36843.

[38] Wang J, Liu X, Wu H, et al. CREB up-regulates long non-coding RNA, HULC expression through interaction with microRNA-372 in liver cancer[J]. Nucleic Acids Res, 2010,38(16):5366-83.

[39] Lan SH, Wu SY, Zuchini R, et al. Autophagy suppresses tumorigenesis of hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma through degradation of microRNA-224[J]. Hepatology, 2014,59(2):505-17.

[40] Xin X, Wu M, Meng Q, et al. Long noncoding RNA HULC accelerates liver cancer by inhibiting PTEN via autophagy cooperation to miR15a[J]. Mol Cancer, 2018,17(1):94.

[41] Komatsu M, Waguri S, Chiba T, et al. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice[J]. Nature, 2006,441(7095):880-4.

[42] Gupta RA, Shah N, Wang KC, et al. Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis[J]. Nature, 2010,464(7291):1071-6.

[43] Liu XH, Liu ZL, Sun M, et al. The long non-coding RNA HOTAIR indicates a poor prognosis and promotes metastasis in non-small cell lung cancer[J]. BMC Cancer, 2013,13:464.

[44] Saxena A, Carninci P. Long non-coding RNA modifies chromatin: epigenetic silencing by long non-coding RNAs[J]. Bioessays, 2011,33(11):830-9.

[45] Geng YJ, Xie SL, Li Q, et al. Large intervening non-coding RNA HOTAIR is associated with hepatocellular carcinoma progression[J]. J Int Med Res, 2011,39(6):2119-28.

[46] Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, et al. Clinical significance of the expression of long non-coding RNA HOTAIR in primary hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Rep, 2013,29(3):946-50.

[47] Zhao J, Greene CM, Gray SG, et al. Long noncoding RNAs in liver cancer: what we know in 2014[J]. Expert Opin Ther Targets, 2014,18(10):1207-18.

[48] Ding C, Cheng S, Yang Z, et al. Long non-coding RNA HOTAIR promotes cell migration and invasion via down-regulation of RNA binding motif protein 38 in hepatocellular carcinoma cells[J]. Int J Mol Sci, 2014,15(3):4060-76.

[49] Yang T, He X, Chen A, et al. LncRNA HOTAIR contributes to the malignancy of hepatocellular carcinoma by enhancing epithelial-mesenchymal transition via sponging miR-23b-3p from ZEB1[J]. Gene, 2018,670:114-122.

[50] Richards EJ, Permuth-Wey J, Li Y, et al. A functional variant in HOXA11-AS, a novel long non-coding RNA, inhibits the oncogenic phenotype of epithelial ovarian cancer[J]. Oncotarget, 2015,6(33):34745-57.

[51] Chau YM, Pando S, Taylor HS. HOXA11 silencing and endogenous HOXA11 antisense ribonucleic acid in the uterine endometrium[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(6):2674-80.

[52] Liu B, Li J, Liu X, et al. Long non-coding RNA HOXA11-AS promotes the proliferation HCC cells by epigenetically silencing DUSP5[J]. Oncotarget, 2017,8(65):109509-109521.

[53] Xu X, Yin Y, Tang J, et al. Long non-coding RNA Myd88 promotes growth and metastasis in hepatocellular carcinoma via regulating Myd88 expression through H3K27 modification[J]. Cell Death Dis, 2017,8(10):e3124.

[54] Liu N, Liu Q, Yang X, et al. Hepatitis B virus-upregulated lnc-HUR1 promotes cell proliferation and tumorigenesis by blocking p53 activity[J]. Hepatology, 2018.

[55] Zhang J, Li Z, Liu L, et al. Long noncoding RNA TSLNC8 is a tumor suppressor that inactivates the interleukin-6/STAT3 signaling pathway[J]. Hepatology, 2018,67(1):171-187.

[56] Chureau C, Chantalat S, Romito A, et al. Ftx is a non-coding RNA which affects Xist expression and chromatin structure within the X-inactivation center region[J]. Hum Mol Genet, 2011,20(4):705-18.

[57] Liu F, Yuan JH, Huang JF, et al. Long noncoding RNA FTX inhibits hepatocellular carcinoma proliferation and metastasis by binding MCM2 and miR-374a[J]. Oncogene, 2016,35(41):5422-5434.

[58] Ni W, Zhang Y, Zhan Z, et al. A novel lncRNA uc.134 represses hepatocellular carcinoma progression by inhibiting CUL4A-mediated ubiquitination of LATS1[J]. J Hematol Oncol, 2017,10(1):91.

[59] Gao Y, Chen G, Zeng Y, et al. Invasion and metastasis-related long noncoding RNA expression profiles in hepatocellular carcinoma[J]. Tumour Biol, 2015,36(10):7409-22.

[60] Gao Y, Wang G, Zhang C, et al. Long non-coding RNA linc-cdh4-2 inhibits the migration and invasion of HCC cells by targeting R-cadherin pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016,480(3):348-354.

[61] Xie Y, Deng L, Jiang N, et al. [Molecular cloning of a novel gene located on chromosome 3p25.3 and an analysis of its expression in nasopharyngeal carcinoma][J]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2000,17(4):225-8.

[62] Zhang W, Huang C, Gong Z, et al. Expression of LINC00312, a long intergenic non-coding RNA, is negatively correlated with tumor size but positively correlated with lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma[J]. J Mol Histol, 2013,44(5):545-54.

[63] Wu J, Zhou X, Fan Y, et al. Long non-coding RNA 00312 downregulates cyclin B1 and inhibits hepatocellular carcinoma cell proliferation in vitro and in vivo[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2018,497(1):173-180.