超低出生体重儿及极低出生体重儿的出生率、死亡率、并发症及伦理问题的分析

孙锋  梁琨

昆明医科大学第一附属医院儿科

摘要 随着社会经济的发展、二胎政策的开放及围产医学的进步，新生儿数量逐渐增加，早产儿的发生率有逐年上升趋势，相对的超低出生体重儿及极低出生体重儿的出生数量也呈不断上升趋势。现超低出生体重儿及极低出生体重儿的存活率已成为各国评判其重症监护病房治疗水平的指标。然而随着该类新生儿出生率及存活率的不断增加，其发生近远期并发症风险显著增加，对存在该类新生儿的家庭负担也相应增加，关于该类新生儿救治相关的伦理问题也日益突出。故本文就近年国内外超低出生体重儿及极低出生体重儿的出生率、存活率、近远期并发症情况及伦理问题等作一综述。

关键词 超低出生体重儿、极低出生体重儿、出生率、存活率、并发症、伦理

Abstract:With the development of social economy, the opening of the second-child policy and the advancement of perinatal medicine.The number of newborns has gradually increased, and the incidence of premature infants has increased year by year. The number of extremely low birth weight infants and very low birth weight infants is also on the rise. The survival rate of extremely low birth weight infants and very low birth weight infants has become an indicator for countries to evaluate their neonatal intensive care unit treatment levels. However, with the increasing birth rate and survival rate of such newborns, the risk of short- and long-term morbidity increases significantly, and the burden on families with such newborns increases accordingly. The ethical issues related to the treatment of such newborns are also more and more prominent. Therefore, This article reviewed the latest advances in the medical care for extremely low birth weight infants including survival rate, ethical issues and short- and long-term morbidity, domestically and abroad.

Key words: Extremely low birth weight infants ,Very low birth weight infants ,Birth rate survival rate ,Morbility ,Ethics

引言 考虑到体重与成熟的关系，1961年世界卫生组织妇幼专门机构建议出生体重<2500g的婴儿统称为低出生体重儿（Low birth weight infants,LBW），将出生体重在1000-1499g的早产儿称为极低出生体重儿(Very low birth weight infants，VLBW），将出生体重<1000g的早产儿称为超低出生体重儿（Extremely low birth weight infants,ELBW）。现国内外均把ELBW及VLBW的存活率作为评估各医院NICU治疗水平的指标。我国随着新生儿重症监护病房（Neonatal intensive care unit,NICU）的飞速发展，该类新生儿出生率及成活率的不断提高，存活婴儿发生的比例也明显提高，但很多NICU管理仍不规范及完善，一味地追求对该类新生儿出生时的救治，而缺乏对该类新生儿救治后近期和远期并发症的监测、治疗，国家也缺乏对存在ELBW及VLBW家庭的各种政策支持。

1 早产的发生率及原因

随着二孩政策的全面放开，备受关注的不仅是二孩经济和人口红利，母婴健康也被提到了前所未有的战略高度。研究显示早产占全球疾病负担的百分之五^[]。2008 年 WHO 对全球婴幼儿死亡原因调查分析显示^[]，早产并发症已成为新生儿死亡最重要的原因。随着辅助生殖技术和促排卵技术的应用，双胎和多胎妊娠的发生增多，另外生活方式改变使得高龄妊娠、妊娠合并糖尿病、慢性高血压等高危妊娠增多导致了早产发生率不断升高，相对应的ELBW及VLBW也逐渐增多。以美国为例^[]，早产发生率从 1981年的 9.5%上升至 2005 年的 12.7%，而LBW出生率为8.2%，VLBW为1.5%。2018 年 Duryea 等^[]通过对美国国家卫生统计中心数据统计分析显示，早产儿发生率为 11.5%。2005年中华医学会儿科学新生儿学组对22个省、自治区和直辖市共47个城市62所医院的调查资料显示，我国早产儿的发生率为8.1%，其中VLBW的发生率为0.7%，ELBW儿为0.2%^[]。近几年我国在早产发生率方面缺乏大样本资料,钟世林等^[]单中心研究报道早产发生率为7.96%。2010 年北京地区的多中心早产流行病学调查分析显示，该地区不同医院的早产发生率在 5.3%～13.1%不等，总体早产率为 6.3%^[]。

至于早产的原因，国内外文献报道存在一定的差异。 既往文献报道早产原因构成比，自发性早产占 40%～45%，医源性早产和 PPROM 分别占 30%～35%。最近国外研究结果显示^[]，目前医源性早产已成为早产的最主要原因，其次分别为自发性早产和 PPROM。 而国内资料显示^[7、]在早产的发生原因排序中，PPROM 早产占首位，其次为医源性早产和自发性早产。目前认为细菌性阴道病与自发性流产、早产、PPROM 以及宫内感染等多种不良妊娠结局相关^[]。 因此，我国 2010 年孕前和孕期保健指南推荐有早产史患者孕前行细菌性阴道病检查^[]。 及时发现并治疗细菌性阴道病对于减少由 PPROM 引起的早产有重要意义^[]。随着辅助生殖技术的开展和高危妊娠人群数量的增多，医源性早产的发生率呈现逐年上升趋势。国内文献报道医源性早产中前 4 位原因分别是子痫前期、胎儿窘迫、前置胎盘和胎盘早剥^[7、9]。 而国外资料则显示子痫前期、胎儿窘迫、胎儿生长受限、胎盘早剥为医源性早产最常见原因^[8]。对于医源性早产发生的预防、治疗及管理，受孕母所处地区的经济发展水平、孕母文化程度及宣传教育等影响，我国不同地区差异较大。

2 ELBW及VLBW的死亡率

由于ELBW及VLBW各器官发育不成熟，易发生各种并发症，死亡率较高。研究表明，出生胎龄和体重是影响新生儿死亡的主要因素，胎龄越小，出生体重越低，死亡率越高。世界范围内ELBW及VLBW的死亡率占整个新生儿死亡率的60%-70%。但各地区经济发展不同，医疗技术也存在着差异，但随着NICU的普遍建立及各种新技术的发展使用，医护质量的提高，死亡率正逐年下降。对于国外发达国家，近几年研究主要集中在ELBW的成活率上。研究显示，在美国、日本和韩国^[、、]等国家500-799g的ELBW的成活率达58.2-83.9%，对于800-999g的成活率达79.6-93.5%。在我国2005年中华医学会儿科学新生儿学组对全国六大区335例VLBW的调查显示VLBW的总死亡率为28.4%^[]。近几年，我国缺乏较大样本的相关报道，重庆市妇幼保健院2014报道的VLBW存活率为87.36%，ELBW存活率为42.86%^[]。刘江勤等^[]报道上海同济大学附属某医院新生儿科VLBW总死亡率是 23.8%，ELBW的总死亡率是56.3%。广东省一项研究显示^[]，超未成熟儿的总体死亡率为 62%，而ELBW的总体死亡率为54.2%。综上所述，我国早产儿的存活率，特别是ELBW的存活率较发达国家仍有较大差距。国内不同地区的ELBW及VLBW的总体存活率也存在明显差异，国内存在差异可能出现原因为：（1）各医院医疗条件及技术水平差别较大。(2)各报道来自于不同等级的三级医院,入院标准存在差异。(3) 调查对象数量少。特别是对特别小的早产儿入院数量很少也导致了存活率差别很大。所以，收集不同地区、等级医院的早产儿的大样本信息，根据不同地区及等级医院的不同临床特点，制定不同的治疗、随访方案是目前我国各医院关注的问题，关于怎么进一步减少与发达国家的差距也是我国各医疗机构关注的重点。

3 ELBW及VLBW的近远期并发症

研究显示虽然近年来随着NICU医疗技术的飞速发展，早产儿特别是ELBW及VLBW的存活率明显提高,但大多数与早产相关的近远期并发症的发生率并没有明显的下降。

新生儿室息和新生儿呼吸窘迫综合征(Respiratory distress syndrome,RDS)是VLBW及ELBW最常见的早期并发症。随着产儿科的合作、合理的复苏，新生儿窒息发生率逐年下降，窒息相关VLBW及ELBW的病死率有下降趋势，但我国的研究^[]仍显示新生儿窒息占新生儿总体死亡原因的 20%-30%。2006年Euro NeoStat^[]的数据显示，胎龄23-25周、26-27周、28-29周和30-31周早产儿的RDS发生率分别是91%、88%、74%和52%。近几年，随着产前激素的使用，RDS的发生率有所下降，有报道显示^[、]早产儿总RDS发病率在10%以上,超早产儿RDS发生率在83%，是导致新生儿死亡的重要原因，出生体重越低,RDS发生率越高,且RDS也是引起VLBW及ELBW婴儿死亡的主要原因之一。有研究显示^[、]男性群体RDS病发率显著高于女性，这可能与男性雌性激素促使肺部表面活性物质的分泌量降低相关。但因我国传统观念较强，男性就医率较高，易影响新生儿性别的统计，需进一步研究。

新生儿的免疫系统发育不成熟，ELBW及VLBW免疫功能更为低下，且很多ELBW及VLBW出生时本身即具有感染高危因素，加上出生后住院时间长，需要辅助呼吸支持及反复有创操作，所以感染为ELBW及VLBW常见的并发症，也是影响其存活及预后的重要因素。瑞士 2011 年一项多中心研究显示，住院期间ELBWI 有 25% 发生确诊败血症、31% 发生临床败血症；确诊败血症者与未感染同龄早产儿相比，确诊败血症者脑瘫（CP）风险增加 3 倍达 8%，神经发育损害风险增加 2 倍达 28%^[]。美国 Hornik等^[]对 108000 例 VLBWI 队列研究显示，发生1032 例早发型败血症及 12204 例晚发型败血症。所以，加强护理、注意手卫生、减少侵入性操作、合理有效营养等对防治ELBW及VLBW感染有重要意义。

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿常见的并发症，随着早产儿救治技术的进步和发展，VLBW及ELBW的成活率增加，BPD 患儿逐年增多^[]。美国NICHD新生儿协作网报道^[、]VLBW的BPD发病率达23%，多数欧洲国家<30周的早产儿BPD发病率在30%以上，约10%存活的VLBW和40%存活的ELBW可能发生BPD。随着我国新生儿重症监护室广泛建立,以及新生儿救治技术不断成熟,VLBW存活率不断增加，我国BPD的发病率也有增加趋势,研究表明^[],胎龄、出生体重和呼吸机使用时间是BPD发生的独立影响因素，由于临床对于BPD迄今尚无特异性治疗措施，因此预防早产和低出生体重、尽量缩短机械通气时间，是预防BPD发生的重要措施。对BPD的预防及管理目前也是我国新生儿领域的研究热点。

坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis,NEC)作为一种小肠和结肠炎症和坏死的综合征，研究发现近几年NEC的发生率明显增高，尤其是ELBW及VLBW^[]。国外文献报道在VLBW中发生率可达5%-10%,30%-50%NEC患儿最终死亡^[]。所以，NEC是严重威胁新生儿生命的一种胃肠道疾病，其病因及发病机制复杂，临床很难预防其发生，目前有效预防NEC发生的主要措施只能是加强产科与儿科合作、避免早产、合理喂养、严格控制感染、合理使用抗菌药物、补充益生菌等，如何更好的早期干预以减少NEC的发生及死亡是未来研究的重点。

存活的ELBW及VLBW面临的远期并发症主要为发育障碍：包括视力、听力障碍，脑性瘫痪、 精 神 发 育 迟 缓（Mentalretardation, MR）、神经功能障碍(Neurologic dysfimction, ND）、生长发育迟缓和再住院增多等。美国一项研究显示^[]，3567 例 ELBW纠正胎龄 18-24 月中佩戴矫形眼镜率达 10.2%、双目失明达1.2%、佩戴助听器达1.9%，听力损伤或丧失有4.8%，发生脑瘫 8.5%。另外一项关于 ELBW 3 岁时的发育研究显示，脑瘫发生率有11.9%、单侧或双侧失明 2.9%、严重听力损伤 1.0%、DQ<70 为 22.6%^[]。另曹云等^[]指出所有国家的 ELBW 均存在社交、思维和注意力等方面的问题，面对复杂学习任务时更易出现困难。EIBWI 比正常儿童学术成就较低；尽管某些患儿能进入主流教育系统，但其成绩仍较同龄正常者差。

4.ELBW及VLBW面临的伦理问题

现在国内外均把ELBW及VLBW的存活率作为评估各医院NICU治疗水平的指标，各国各医院均致力于该类新生儿的救治上。但是随着该类新生儿出生率及成活率的不断提高，ELBW及VLBW救治的伦理问题日益突出，关于对该类新生儿是否救治及如何提高该类新生儿的生存质量已成为全世界需解决的难题。有伦理学家提出最佳利益概念(the best interest concept),医生应权衡重症监护的利弊因素,包括克服患儿及其家庭可能遭受的身心创伤、近期和远期预后等,在此基础上考虑患儿是否进行复苏及进一步治疗。中国作为发展中国家，ELBW及VLBW无论是对国家还是对家庭均是巨大的负担。相关文献^[、]报道我国新生儿先天畸形发生率较高, 约为10%~20%，而低出生体重儿畸形发生率更高，关于此类新生儿是否予以手术治疗仍存在争议，目前国内缺乏相关的法律支持，对手术费用及手术后的康复治疗也缺乏相应的社会保障。对于ELBW及VLBW是否进行救治的问题，最近国外有伦理学家指出，我们不能仅仅根据新生儿的出生胎龄及体重而决定是否予以救治，而是应该综合考虑不同的因素，制定适合于不同新生儿的个性化治疗方式^[]，现在我国较公认的观点认为[]对于无医疗救治价值的严重缺陷新生儿，放弃治疗并借助人为手段尽可能减少其痛苦，安然地离世，这是符合患儿本身最佳利益的处置方式的。但目前我国就如何决策高危新生儿临床救治方面，仍缺少关于放弃治疗和终止治疗的法律法规。

总体而言，我国ELBE及VLBW的存活率与发达国家比还存在很大差距，且发生不良结局的风险较高，这和我国新生儿医学起步较晚有关，我国目前缺乏规范的产前咨询、分级准入体系、院前转运体系及出院后随访干预平台。再加上我国各地经济水平发展不平衡，ELBW及VLBW住院时间长，花费高，而新生儿医保支付比例低，导致新生儿因经济原因放弃率高。但相信随着我国对妇儿医疗的逐渐重视，NICU体制的逐渐完善，医保体系的逐步健全，我国ELBW及VLBW死亡率和并发症会逐渐降低。

参考文献