蛋白酶激活受体1(PAR1)的研究进展

陈天然，金强，张水军，卫凌华， 陈亚斌，葛广波，郭文治

(1. 郑州大学第一附属医院肝胆胰外科，郑州大学第一附属医院器官移植中心，河南省肝移植中心，河南省消化器官移植重点实验室，郑州市肝胆胰疾病与器官移植医学重点实验室，河南省高等学校肝胆胰外科与消化器官移植重点学科开放实验室，郑州，450001；2.上海中医药大学交叉科学研究院，上海，201203)

摘  要：蛋白酶激活受体1(PAR1)是G蛋白偶联受体家族的原型成员，其主要分布在消化系统、循环系统和神经系统中。PAR1主要参与胃肠道运动和分泌、止血、记忆的形成以及突触的可塑性。近年来随着研究的深入，发现PAR1在胃肠道、心血管、神经、肿瘤等疾病的发生发展过程中也发挥了关键性作用。深入研究PAR1在疾病发生发展过程中的动态变化及分子机制，以及以PAR1为靶点设计研发相应的药物对于PAR1相关疾病的诊断与治疗意义重大。本文系统综述了PAR1的结构、分布特征、生物功能及其在疾病发生发展中的作用，旨在为广大医药领域研究者更加深入地了解PAR1与疾病发生发展间的关系，以及PAR1相关疾病的诊疗提供新的思路。

关键词：蛋白酶激活受体1，消化系统，神经系统，循环系统，炎症，肿瘤

蛋白酶激活受体（protease -activated receptors，PARs）是跨膜G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCR)。 PARS家族包括PAR1、PAR2、PAR3和PAR4，每一种都由不同的基因编码。PAR1是PARS家族中第一个被发现的成员，它于1991年在探索人和仓鼠细胞中介导凝血酶信号转导的GPCR过程中同时被两个独立的实验室发现。从新型假定受体的cDNA体外转录的RNA在非洲爪蟾卵母细胞中进行显微镜注射，结果导致功能性凝血酶受体的表达，从而发现PAR1。PAR2可被胰蛋白酶激活，Nystedt等人于1994年从小鼠的基因文库中成功克隆。随后，PAR3和PAR4通过大鼠血小板mRNA筛选和研究人类表达的序列标记数据库而被克隆。PARS在血小板、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、神经元、星形胶质细胞、肥大细胞、免疫细胞等均有分布，在止血、血栓形成、血管形成、胚胎发育、伤口愈合、感觉形成、胃肠道分泌和活动、炎症和癌症进展中起关键性作用。尤其是PAR1，在体内多系统的多种细胞中表达，特别是当不同的蛋白酶激活PAR1时，会引起不同的细胞反应，甚至会引起相反的细胞反应。本文从 PAR1的结构、分布、功能及与疾病的关联等方面，综述了近十年来PAR1 的相关研究进展。

1 PAR1的基因以及结构

蛋白酶激活受体共有四个成员，PAR1、PAR2、PAR3和PAR4，国际遗传学将编码其基因依次命名为PAR1g、PAR2g、PAR3g和PAR4g。PAR1g、PAR2g、PAR3g基因紧密排列，定位于人类染色体5q13。PAR1g的5'端为PAR3g，3'端为PAR2g。PAR1g含有2个外显子，第一个外显子编码信号肽、5'端非翻译区、起始密码子和小部分受体氨基酸序列；第二个外显子编码成熟的受体蛋白和3'非编码区，转录起始点位于翻译起始密码子上游120个碱基处，人类PAR1蛋白由425个氨基酸组成，相对分子质量为47000。

PARS为G蛋白受体，包括GPCR 特有的结构特征。PAR1具有PARS家族的典型结构，由七个跨膜蛋白组成，凝血酶切割PAR1的经典位点在PR⁴¹^SFLLRN⁴⁷，PAR1的激活途径是PAR1的胞外域被水解激活“栓系配体”而活化，在蛋白质水解酶作用下使受体膜外N端肽链水解，暴露1个新N端肽段，新肽段作为配体自身激活受体。PAR1活化后激活G蛋白，触发Ca²⁺内流，增加第二信使的浓度，引发下游级联反应，如Ca²⁺动员、整合素的衔接、细胞黏附和迁移、有丝分裂等。其N端胞外区在第一个跨膜区之前大约有100个氨基酸，含有许多行使功能的决定簇，是纤维蛋白溶解酶、基质金属蛋白酶、活化的蛋白激酶C等酶的反应位点^[1]。

图1. PAR1结构及N末端反应位点

Fig. 1 PAR1 structure and N-terminal reaction site

2 PAR1的分布特征

PAR1作为PARS家族第一个被发现的成员，表达于人体多种细胞体系中，并且在血栓、炎症、癌症的发生、发展中发挥着重要的作用。

PAR1在血小板上，主要参与止血，并且与血栓的形成有关，凝血酶可通过PAR1激活血小板，从而引起相关的凝血活动；在血管内皮细胞的PAR1，主要与血管的生成有较大关系；PAR1分布于肌细胞中，主要调节平滑肌活动。PAR1在神经元以及星形胶质细胞中，主要介导正常生理情况下新记忆的形成以及病理情况下凝血酶导致的早期脑损伤以及晚期神经功能的修复过程。PAR1在肺上皮细胞中，介导MCP-1的生成，考虑可能与炎症有一定的关系。PAR1也存在角质形成细胞中，对伤口的愈合有一定的帮助，另外，PAR1在癌细胞中高表达，对于增强癌症的转移和侵袭性有一定的作用。

3 PAR1的生理功能

3.1 PAR1在消化系统的作用

3.1.1调节胃肠道分泌作用

PAR1和PAR2分布于整个胃肠（GI）道，现在被认为是胃肠功能调节和胃肠疾病发病机制中的关键分子。PAR1不参与唾液或胰腺外分泌分泌的调节。然而，在胃粘膜中，PAR1的激动剂通过COX-1依赖性形成前列腺素来抑制卡巴胆碱引起的胃酸分泌。由于免疫反应性PAR1和COX-1在大鼠和人类的肌层粘膜中共存^[2]，所以假设来自肌层粘膜的前列腺素类物质响应于PAR1刺激可能有助于抑制胃酸分泌。尽管PAR1激动剂也促进体内胃蛋白酶原分泌，但胃粘膜主细胞本身似乎不表达PAR1。PAR1在SCBN（一种新的非转化的人十二指肠上皮细胞系）的基底外侧和顶侧上表达。刺激基底外侧PAR1导致顶部指向的Cl^-分泌，而对顶端PAR1的刺激导致凋亡并增加上皮单层通透性。PAR1也在小鼠结肠粘膜下层的秘密运动神经元中表达，其活化抑制神经诱发的Cl^-分泌^[3]。

3.1.2调节胃肠道平滑肌作用

PAR1、PAR2和PAR4在胃肠道道中的平滑肌细胞和其相邻细胞中表达，调节平滑肌运动性。PARS在调节运动中的作用非常复杂，不同的物种和组织作用也不同。在游离的小鼠胃平滑肌群中，PAR1和PAR2的激动剂可以引起肌群的强烈收缩，但当它们被卡巴胆碱预收缩时，再次给与PAR1或PAR2激动剂则会产生短暂性的松弛；在分离的小鼠小肠中，PAR1或PAR2激动剂可以引起瞬时的松弛，然后产生收缩效应。在大鼠的十二指肠实验中，PAR1激动剂可以迅速的引起舒张，然后强烈的收缩。也有证据表明，PAR1或PAR2之一能够引起结肠平滑肌制备物的收缩或松弛。在大鼠食管肌粘膜实验中，PAR1激动剂引起收缩，而PAR4激动剂诱导松弛。令人感兴趣的是，全身施用PAR1和PAR2激动剂均促进小鼠中的胃肠道转运，其可能预测炎症期间由于内源性蛋白酶激活PARS，从而引起的保护作用。PARS调节胃肠道运动的机制也非常复杂，中间涉及多种途径。存在于肌细胞中的PAR1、PAR2和PAR4被认为是介导胃肠道平滑肌收缩的主要受体。激活每个PAR后进而导致Gq/11磷脂酶Cb途径被激活，应该在引起平滑肌收缩中起中心作用。然而，在一些胃肠道制剂中，通过PARS激活形成的内源性前列腺素类可能通过自分泌和/或旁分泌机制促成诱发的肌肉收缩。此外，在胃肠道的某些区域中，PARS激动剂的收缩活性也表明了存在感觉神经元的参与。

3.2 PAR1在循环系统中的作用

血小板在止血和血栓的形成过程中起着关键的作用，与心肌梗塞，缺血性中风和外周动脉血管等疾病密切相关。凝血酶作为血小板最有效的激动剂，研究关于血小板活化的机制尤为重要。

20世纪70年代，凝血酶通过GpIb途径活化血小板一直占据主导地位。最开始研究发现水解Gplb的糖蛋白，可以抑制凝血酶对于血小板的活化作用；进一步研究发现缺乏GpIb的Bernard-Soulier综合征受试者的血小板表现出凝血酶结合减少和凝血酶响应减少，研究显示，Gplb胞外区存在凝血酶的高亲和力结合位点，但凝血酶无法切割Gplb，Gplb通过与Gpv的共价结合作为凝血酶底物，才可以被凝血酶切割。20世纪80年代，随着随着G蛋白途径的发现及其在信号转导中的作用，证明该系统也参与血小板活化相关的凝血酶刺激。1991年，TKH Vu等人发现了凝血酶受体PAR1，PAR1与凝血酶的相互作用部位是受体外结构域的N-终端内切割部位周围序列，该部位被凝血酶剪切足以使PAR1活化。凝血酶与PAR1连接并剪切其N-终端末区，暴露出一新的N-末端，后者作为一个固定的配基与受体进行分子内的结合，从而激活受体，引起细胞信号传导。一旦被新的N末端连接，PAR1可以激活G12/13、Gq和Gi/z家族的异源三聚体G蛋白。G13有助于血小板聚集以及通过Rh等小G蛋白引起形状的变化。Gq激活磷脂酶Cβ，触发磷酸肌醇水解，钙动员和活化蛋白激酶C。这介导血小板从颗粒分泌到整合素活化和聚集的反应。Gi家族成员G2则可能与肾上腺素抑制cAMP及增强血小板对活化剂的敏感性有关。 因此，与G12/13，Gq和Gi/z的PAR1偶联可以解释凝血酶在血小板上的大部分作用。

人类血小板表达PAR1和PAR4，凝血酶对于两者的刺激均可以引起血小板的活化。PAR4可以活化Gq和G12/13,但是仅仅在凝血酶处于高浓度的情况下。抑制PAR1能够阻滞低浓度凝血酶对于血小板的活化，抑制PAR4对凝血酶激活血小板无影响。同时抑制PAR1和PAR4可以明显的阻滞凝血酶对于血小板的活化作用。由此可得，PAR1具有较高的亲和力，低浓度的凝血酶即可与PAR1反应，诱导血小板的活化与聚集；PAR4亲和力较低，高浓度的凝血酶才可以使其活化，辅助PAR1诱导的血小板的活化，也可能与凝血酶诱导血小板活化反应的持续进行有一定的关系。

3.3 PAR1在神经系统中的作用

PARs也在大脑中表达，在脑中，已经在神经元和星形胶质细胞中检测到PAR1，星形胶质细胞在人脑组织中显示出更强的免疫组织化学信号。在人类的海马，大脑皮质和纹状体中也检测到高水平的PAR1 ^[4]。虽然由神经PAR1激活的精确分子途径尚在研究中，但在大脑中，已经有研究显示PAR1激活通过增强N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）电流来调节突触传递和可塑性^[5]。此外，PAR1缺陷型动物被报道具有在海马依赖性学习和记忆形成过程的改变^[6]。长时程增强（LTP）或抑郁（LTD）的突触强度，稳态可塑性和变形性被公认为对大脑有效学习和适应新挑战的能力中起着重要作用^[7,8]。我们研究了不同浓度的凝血酶和PAR1活化肽（PAR1-AP）对海马LTP的影响，结果表明，高浓度凝血酶感应的NMDAR依赖性形成缓慢发作LTP，其阻断了神经元表达的进一步LTP的能力。反之，低浓度凝血酶促进L型电压门控钙通道（L-VGCC），代谢型谷氨酸受体5（mGluR-5）和细胞内Ca2+储存依赖性的LTP，其需要APC和活化内皮蛋白C受体（EPCR，在星形胶质细胞和神经元上检测到）的参与^[9]。这表明PAR1在生理条件下记忆形成和突触可塑性中起关键作用。

4 PAR1与疾病的关系

结合PAR1的结构与分布特征，以及其特殊的内源性生理功能，PAR1与胃肠道、心血管、神经、肿瘤和炎症的发生发展密切相关。研究PAR1在疾病发生发展过程中的动态变化及分子机制，以及以PAR1为靶点设计研发相应的药物对于PAR1相关疾病的诊断与治疗意义重大。

4.1 PAR1与胃肠道疾病

PAR1激动剂可防止大鼠由盐酸-乙醇或吲哚美辛引起的胃粘膜损伤。有趣的是，与PAR2激动剂不同，PAR1激动剂的保护作用不依赖于感觉神经元，而是由COX-1衍生的内源性前列腺素介导的。PAR1激动剂在大鼠中引起的前列腺素依赖效应会反过来抑制卡巴胆碱诱发的酸分泌作用，并且PAR1刺激还能够在体外放松游离的大鼠胃动脉并增强大鼠体内胃粘膜血流量，这有助于预防胃粘膜的损伤。因此，至少在动物模型中，PAR1被认为在胃粘膜有保护作用。虽然PARS在人胃粘膜中的作用的临床证据有限，但使用人癌症衍生细胞系的研究显示PARS与癌细胞增殖相关^[10]，并参与炎症反应，特别是在感染幽门螺杆菌（幽门螺杆菌）后。如上所述，在RGM1细胞（一种大鼠非癌性胃粘膜上皮细胞系）中可检测到响应PAR1刺激而不是PAR2的COX-2延迟上调，然后是前列腺素E2形成^[11]。这一证据并不一定符合我们的体内发现，即PAR1激动剂在大鼠模型中以依赖于COX-1的方式，但是这可能是胃粘膜保护的另一种途径。在肠道疾病中，在培养的肠道上皮细胞模型中，已经报道了PAR1的促炎作用，即PAR1激动剂诱导上皮细胞凋亡并增加肠通透性。相反，在大鼠的肠缺血再灌注损伤模型中以及由II型免疫应答介导的结肠炎小鼠模型中，报道了PAR1的抗炎作用^[12]。肠易激总综合征（IBS）导致胃肠道不适原因目前尚不清楚，神经功能的改变目前被认为是IBS的重要致病因子，2018年BuhnerS等人验证IBS患者肠粘膜活检上清液可以通过PAR1使神经活化，可能对IBS发病机制的探索以及IBS进一步治疗有一定的帮助^[13]。2007年Saeed MA等人发现在患有严重结肠炎患者中，PAR1的表达量升高，激活Th17型免疫应答，促进IL23的产生，在结肠炎中发挥着关键的作用^[14]。

4.2 PAR1与心血管疾病

血小板在心血管疾病中起着重要的作用，血小板是来源于骨髓巨核细胞的无核细胞，参与体内平衡、伤口愈合和炎症。在生理条件下，血小板以静息状态循环。血管内皮细胞释放的抗血栓物质NO和前列环素,可以防止血小板过早的活化。当血管损伤时，血管内皮细胞释放的抗血栓物质发生改变，会导致活化的血小板数量增加，随后与中性粒细胞和单核细胞相互作用，引起白细胞聚集。血小板的活化引起的细胞形态的改变、颗粒内容物的分泌以及纤维蛋白原受体的参与，导致了血小板的黏附和聚集,这一系列的反应引起脉管内的催化活性，导致凝血酶的生成和在损伤部位形成血小板-纤维蛋白聚合物的生成^[15]。凝血酶产生后，可以通过PAR1进一步活化血小板，引起血小板产生血栓素（TXA2）、ADP，这种效应将更多的血小板募集到损伤部位，从而产生大量的血小板-纤维蛋白聚合物，从而放大血栓的形成。

PAR1在凝血酶诱导血小板的活化和聚集中起着重要的作用，与心肌梗塞，缺血性中风和外周动脉血管疾病密切相关。2018年Rana R等人研究显示，以MMP1或PAR1抑制剂作用于MMP1-PAR1系统显着降低动脉粥样硬化小鼠模型中的总动脉粥样硬化负荷，巨噬细胞浸润和斑块新血管生成。相比之下，凝血酶抑制剂对降低主动脉斑块形成，血管滋养血管新生血管或动脉病变中的巨噬细胞浸润没有任何有益作用^[16]。脑中风后出血性转化是一个重要的并发症，基质金属酶-9（MMP-9）在其中起着关键性作用，2018年GerzanichV等人发现组织纤溶酶原激活剂（tPA）切割纤溶酶原，产生纤溶酶，切割PAR1，激活TRPC3通路，引起Ca2+的内流，触发MMP-9分泌，同时该过程需要SUR1-TRPM4的参与^[17]。由Schering-Plough发现并由Merck开发的Vorapaxar是一种有机小分子，高亲和力，口服有效的PAR1抑制剂。 2007年开始进行两项III期临床试验，但是数据和安全监测委员会在发现颅内出血（ICH）增加3.4倍而没有任何有益效果后结束了试验。由Eisai制药公司开发的Atopaxar是一种小分子有机分子，口服活性抑制剂，由于其出血并发症较多，仅仅停留在II期研究的阶段。

4.3 PAR1与神经系统疾病

多种神经疾病与脑中PAR1表达的改变有关。在帕金森病中，黑质致密部中表达PAR1的星形胶质细胞数量的显着增加^[18]。在HIV脑炎中，可以观察到星形胶质细胞中PAR1的上调 ^[19]，显示该受体参与神经炎症反应。这一观点得到了多发性硬化症实验模型和其他炎症性脑病中凝血酶水平升高的证据的支持。凝血酶刺激PAR1引起神经胶质细胞增殖、反应性神经胶质增生、炎性细胞浸润和血管生成^[20]。PAR1的表达在阿尔茨海默病^[21]和脑缺血的实验模型中也被证实有所增加。也有证据表明，高浓度凝血酶通过PAR1的活化引起癫痫的发生^[22]。在脊髓损伤中,PAR1的活化增加了促炎细胞因子IL-6和其信号伴侣STAT3的活性。反过来，IL-6促使PAR1及其激动剂增加，从而建立可能促进IL-6和STAT3信号传导，从而引发暴发性星形胶质细胞增生的水平的正反馈机制，包括星形胶质细胞中间丝蛋白GFAP和波形蛋白的增加，PAR1被认定为调节炎症和星形胶质增生以增强脊髓损伤后运动功能恢复的治疗目标^[23]。

4.4 PAR1与肿瘤

PAR1在腺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨肉瘤、脑胶质瘤、淋巴瘤等肿瘤中均高表达^[24]，而且表达的程度与肿瘤的分级程度与浸润程度相关。研究发现，肿瘤间质微环境中成纤维细胞产生的MMP-1能够水解PAR1，激活受体依赖的Ca²⁺信号通路影响乳腺癌细胞的生长和侵袭功能^[25]。Blackburn等人证实MMP-1激活PAR1有助于黑素瘤细胞由非侵袭性的RGP阶段向具有侵袭和迁移能力的VGP阶段转化^[26]。组织激肽释放酶（TK）通过PAR1依赖性EGFR活化促进DU145前列腺癌细胞的迁移和侵袭^[27]，TK通过膜结合激活PAR1，导致细胞内PKC和Src依赖性EGFR活化，并通过MMP介导的EGF配体释放引起ERK磷酸化。在胃癌细胞株MKN45，用凝血酶处理，能促进细胞的增殖和侵袭，同时激活NF-KB 并上调它的目标基因细胞黏合素C,细胞黏合素C同时也是EGFR的激活因子，它通过自分泌的方式激活 EGFR，协同 PAR1介导的功能，促进肿瘤侵袭和转移^[28]。凝血酶激活PAR1还能够增强缺氧诱导因子( HIF-1α)的表达和活化，促进直肠癌细胞的转移^[29]。研究表明，凝血酶能够通过经由PARS（主要是PAR1）的直接激活肿瘤细胞或通过血小板-肿瘤细胞相互作用和血管生成间接的刺激肿瘤粘附和生长^[30]。肿瘤作为死亡率最高的疾病，特别是有些肿瘤对于化疗、放疗不敏感，导致很多肿瘤患者放弃治疗，等待死亡。我们发现PAR1在肿瘤增殖，黏附，转移，以及浸润中其关键性的作用，拮抗PAR1，对肿瘤的增殖，黏附，转移以及浸润有一定的抑制作用。

4.5 PAR1与其他疾病

   大量的研究数据表明，PAR1介导了炎症反应，在细菌性肺炎中，拮抗PAR1明显抑制凝血系统的激活，同时通过下调IL-1β和CCL7显著降低中性粒细胞的招募，并减轻肺部炎性损伤^[31]。PAR1在肝窦内皮细胞中表达，激活后能够招募中性粒细胞^[32]。《Blood》杂志一篇研究发现：敲除PAR1基因明显改善小鼠肾脏缺血再灌注诱导的急性肾脏功能衰竭和组织损伤，并下调CXC趋化因子表达，减少中性粒细胞浸润，同时将再灌注后48小时的小鼠生存率从0%提高至85%^[33]。凝血酶对PAR1的激活可以引起肺上皮细胞分泌IL-8，MCP-1，以及肝星状细胞分泌MCP-1,引起白细胞的趋化、聚集，从而引起炎症的发生，PAR1还介导了炎症性肠病、脑缺血再灌注后炎症的发生、急性肺损伤、呼吸窘迫综合征，可能还介导肝脏缺血再灌注损伤中炎症的发生。另外，PAR1在脓毒症中介导细胞反应，凝血酶刺激内皮细胞表面的PAR1促进NO的产生，增加黏附分子的表达、血管的通透性，促进NF-KB的表达，并通过T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、单核细胞上的PAR1促进炎性细胞的趋化以及炎性细胞因子的产生。活化的蛋白酶C（APC）通过内皮细胞上的PAR1可以上调单核细胞趋化蛋白MCP-1的产生，后者诱导T细胞产生IL-10、IL-13等抗炎递质，在脓毒症中起保护作用。重组APC已经用于人体严重的脓毒症。最新研究表明，凝血因子VIIa（FVIIa）与EPCR结合可以激活内源性PAR1并在体内外诱导屏障保护作用。在EPCR和PAR1依赖性机制中，内皮细胞的FVIIa抑制TNFα和LPS诱导的炎症蛋白，ICAM-1，VCAM-1和IL-6的表达。 FVIIa处理也降低了单核细胞对内皮细胞的粘附^[34]。

5 总结与展望

  综上所述，PAR1在消化系统、神经系统、循环系统、肿瘤、炎症方面发挥着重要的作用。在消化系统中，PAR1及其激动剂参与了多种胃肠道功能，并且在调节胃肠道平滑肌、胃肠道的分泌作用、胃粘膜的保护、抗炎、促炎中发挥着比较重要的作用，虽然其中有些机制尚未研究清楚，但以PAR1为靶点开发相应的激活剂和拮抗剂，将来必将成为开发治疗各种胃肠道疾病的药物的目标。在循环系统中，开发和评价抗PAR1药物，将来对于心血管疾病中抗血栓形成具有较好的治疗前景。在神经系统中，PAR1的高表达在许多疾病中得到证实，PAR1与这些疾病的发生发展有着比较大的联系，研究PAR1在神经疾病高表达的机制，并通过应用相应的拮抗剂，可能会对这些疾病的治疗有一定的帮助。在肿瘤方面，开发PAR1拮抗剂对于肿瘤的治疗势在必行，为肿瘤的治疗提供了新的治疗方向，为肿瘤的靶向治疗提供了新的思路，让更多的肿瘤患者看到了希望，随着机制的进一步明确，为将来肿瘤的彻底治愈起到一定的帮助作用。在炎症方面，PAR1与炎症的发生与发展至关重要，我们认为体内大部分炎症反应为PAR1介导的，所以PAR1将来可能会成为炎性疾病临床治疗的新靶点，另外在器官移植方面，PAR1还可能对一些器官的缺血再灌注损伤有一定的关系，特别是肝移植、肾移植，拮抗PAR1能够减少器官的缺血再灌注损伤，对于移植术后患者的恢复以及长期生存有巨大的帮助。随着医学水平的不断提升，越来越多的不可治愈的疾病被攻克，PAR1在多个系统的多种细胞都存在，并且被多种蛋白酶激活，发挥着不同的作用，我们相信，研究PAR1及其功能，开发切割PAR1不同部位的激动剂，对于疾病的治疗效果和不可治愈疾病的攻克可以提供较大的帮助，PAR1将会成为未来研究的一个重要方向。

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