脂肪细胞因子及其在糖尿病治疗中的作用

罗永珍    曾家豫  

(西北师范大学 生命科学学院,兰州 )

摘要:脂肪组织作为最大的内分泌器官，能分泌许多与代谢相关的脂肪细胞因子。比如脂联素、瘦素、抵抗素、分泌型卷曲相关蛋白4、Omentin-1、 Visfatin等。这些脂肪细胞因子对调节胰岛素都有重要作用。未来，Ⅱ型糖尿病(T2DM)及胰岛素相关的疾病将主要借助于胰岛素的作用机制和原理来治疗。这种方法不仅安全，而且有效。

关键词:脂肪细胞 ； 细胞因子；糖尿病；  胰岛素；

The Fat cells factor and its function in treat diabetes

abstract:Adipose tissue, as the largest endocrine organ, can secrete many cytokines related to metabolism, such as adiponectin, leptin, resistin, secretory curl related proteins 4, Omentin-1, Visfatin and so on. These cytokines play an important role in regulating insulin,In the future, Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its insulin related diseases are mainly treated by the mechanisms and principles of insulin, This method is not only safe, but also effective.

Key word：  adipose cell ;cytokines;diabetes mellitus ;Insulin;

作者简介:罗永珍(1988-),女，甘肃天水人, 硕士, E-mail:578358772@qq.com

通信作者: 曾家豫,教授, 主要从事分子生物学( E-mail:835728688@qq.com）

    随着社会经济的发展，人们的饮食结构和生活方式都发生了很大变化。糖尿病等脂肪代谢病的发病率逐年升高，已经成继心血管病和癌症后严重危害人类健康以及寿命的又一大疾病。其中发展中国家尤为明显。目前，主要通过饮食控制、运动、降低体重且联合降糖降脂的药物来控制和治疗这类疾病。但仍缺乏对长期疗效以及远期不良反应的大规模循证医学证据的掌握。日本学者发现，在糖耐量正常的人群中，内脏脂肪和胰岛素的抵抗关系更为密切一些^[1]。国内医学家也发现了内脏型肥胖相对于皮下型肥胖者更容易患高血压病、 糖尿病等内科慢性病^[2]。不论是糖耐量还是肥胖都和脂肪以及胰岛素有着密切关系。作为动物体内最大的内分泌器官的脂肪组织，可分泌较多的与代谢相关的脂肪细胞因子，而这些细胞因子都与胰岛素有着千丝万缕的关系。研究脂肪细胞因子与胰岛素调节间的关系，对糖尿病的治疗和与胰岛素相关的疾病都有重要意义。

    自1994年第一个脂肪细胞因子——瘦素被发现以来,人们对脂肪组织的认识发生了巨大的转变。脂肪细胞不仅可以作为单纯的能量储存和热量供给的组织,而且被认为应是重要的内分泌组织。脂肪细胞因子是由白色脂肪细胞分泌的激素或着细胞因子。本文主要对脂联素、瘦素、抵抗素、分泌型卷曲相关蛋白４、血清网膜素-1(Omentin-1）、内脂素(Visfatin)等几种脂肪细胞因子在糖尿病治疗中的作用做以简单介绍。

1脂联素

脂联素(APN)，是一种主要由大量聚集成团的脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽或蛋白质，在血液中有较高的浓度。脂联素是一种胰岛素增敏激素 ，其具有胰岛素敏感及其抗粥样硬化的作用^[3-4]。在靶组织中，脂联素可以通过和特定的APN受体结合，AdipoR2与AdipoR1相互作用下激活下游的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）以及过氧化物酶体增殖剂活化受体α（PPARα）所介导的信号转导途径^［5］。进而发挥改善血液流变学、 改善胰岛素的抵抗作用、调节糖脂代谢、增加胰岛素的敏感性、 保护血管内皮的抗炎及其抗动脉粥样硬化的形成等多种生物学的作用^［6-7］。

脂联素 对 T2DM 动脉粥样硬化保护机制分析：

（1）调节糖脂代谢过程，改善胰岛素的抵抗作用：大量的体外研究表明^{[ 8］}，APN 主要通过激活AMPK途径来抑制肝葡萄糖的生成，刺激葡萄糖利用及其脂肪酸氧化的过程；同时，APN也能通过抑制脂肪组织肿瘤的坏死因子-α（TNF-肪）信号转导，进而使得TGF-α活性下降以达到改善胰岛素的抵抗。

（2）抗动脉粥样的硬化： ①保护血管的内皮细胞：据研究报道称^[9］，脂联素不仅可以通过 AMPK-内皮型一氧化氮合酶的通路来上调内皮细胞一氧化氮合成酶的活性，增加一氧化氮的生成，保持其生物活性；还可以通过环腺苷酸-蛋白激酶A的通路来抑制内皮细胞的氧化应激反应，从而达到抑制氧化型低密度脂蛋白及其高糖诱导活性氧生成、降低细胞损伤程度；②抗炎^[10］：脂联素通过 AMPK或 cAMP-PKA 途径逆转或阻断了肿瘤坏死因子和在高糖作用下启动和传递内皮细胞炎症的信号，从而下调了血管内皮黏附分子表达，抑制了内皮细胞和白细胞的相互作用，故而减轻了血管炎症反应；③抑制血管平滑肌细胞的迁移及其增殖^[11］：脂联素通过和损伤血管的内皮细胞表面的基质蛋白结合，比如胶原纤维Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等，抑制了损伤血管内皮细胞表达肝素，进而影响了皮生长因子样生长因子，也可以直接和血小板衍生生长因子去竞争，结合血小板衍生生长因子-BB 的受体并且可以抑制细胞相关信号激酶，从而发挥其抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖功能，也就抑制了新生内膜的形成；④抑制巨噬细胞的活化和向泡沫细胞的转化^［11］：脂联素可以通过控制巨噬细胞表面的A 型的清道夫受体表达及其脂质的沉积，进而抑制巨噬细胞对脂肪颗粒摄取和泡沫细胞的形成。

    综上，APN 在调节糖脂的代谢过程、改善胰岛素的抵抗作用、抗动脉粥样的硬化等多个方面以及多个环节上都起到了极其重要的作用，而且借助直接或者间接抑制TGF-抗动脉的Smads纤维化的作用通路，在一定程度起到了延缓糖尿病动脉粥样硬化的发生以及发展。所以说研究APN与T2DM的关系对糖尿病及其相关疾病有很大的帮助。

2瘦素

    瘦素主要也是由白色脂肪组织合成分泌的蛋白质类激素。人们普遍认为瘦素进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。

所以说瘦素是与肥胖相关的重要激素，肥胖(ob) 基因的产物，瘦素和胰岛素都为脂代谢的2个重要调节激素。

    瘦素是通过下丘脑的黑皮质素系统来调节5-腺苷酸活化蛋白激酶(5－AMP－activated protein kinase，AMPK)活性，从而减少饥饿感，以降低食欲来调节机体代谢的平衡，同时通过加速脂肪的分解来减少骨骼肌和肝脏中脂肪的沉积，也就间接起到缓解IＲ的作用^[12-13］。除此之外，瘦素还可通过激活POMC/CAＲT神经元和抑制AgＲP/NPY神经元来减少食物的摄取，并且增加能量的消耗，降低了肝细胞葡萄糖释放，也就降低了血糖，改善了高糖血症^[14］。

    对于缺乏胰岛素的小鼠，瘦素能借助对下丘脑神经元对血糖水平的调节达到直接缓解1型糖尿病的相关症状^[15]。瘦素对血糖的调节有双向作用，不进食的状态下，一方面，瘦素可以增强胰岛β细胞AMPK活性以开放ATP 敏感型的钾通道，引起钾离子的外流来达到抑制胰岛素的分泌，进而避免血糖偏低; 另一方面，瘦素可以降低胰高血糖素的水平，抑制非糖物质的转化，机体对瘦素敏感性下降甚至消失，2型的糖尿病症状就会加重，即出现食欲大增、能量消耗减少等的症状^[16］ 。正常生理条件下瘦素和胰岛素之间有一种双向反馈环^[17］，一旦它们之间的平衡遭破坏，胰岛素对瘦素的敏感性下降，就能导致 IＲ。所以说，瘦素的研究对动物的饮食和血糖的调节都有很大的作用。

3抵抗素

抵抗素是由Steppan 等^[18] 在2001年首先发现的,抵抗素是存在于血浆中的属于抵抗素样分子(resistin—like moIe—cules，RELMs)的富含半胱氨酸的分泌性蛋白。 抵抗素在3T3L1脂肪细胞中的表达可以被噻唑烷二酮类药物抑制, 它的名字之所以称为抵抗素，是因为它在体外或者啮齿类动物体内都可抑制由胰岛素介导的葡萄糖摄取过程。

抵抗素对胰岛素有较强的对抗效应，能促进血糖的升高、脂肪细胞的增生而导致肥胖，通过对血管细胞黏附分子一1(VCAM一1)、单核细胞趋化因子一1和白介素一6等水平的上调，可以促进血管内皮细胞生成释放内皮素，进而诱导全身各处血管的强烈收缩痉挛，进一步造成对内皮细胞的损伤，对动脉粥样硬化的形成发挥促进^[19]。最初研究表明^[20], 血浆抵抗素的水平在肥胖和糖尿病动物模型中的明显增高, 提示着抵抗素在这些疾病中的可能有的作用。Azuma 等^[21] 也报道过肥胖程度越严重的人, 其血浆中的抵抗素水平也就越高。

抵抗素可能是通过下面的几个途径参与形成胰岛素抵抗:

1抵抗素作用于胰岛素的受体和胰岛素受体的底物而引起胰岛素抵抗的作用,胰岛素受体是位于靶细胞膜的有识别作用的特殊糖蛋白，由a和β两个亚基组成，a亚基有能与胰岛素特异性结合的部位，β亚基是一种跨膜蛋白。在正常状态下，一旦发生胰岛素分子和胰岛素受体的结合，就会激活α亚基中的酪氨酸激酶，从而将受体蛋白磷酸化，提高了靶细胞膜的通透性，促进了糖及氨基酸进入细胞内。Steppan C M等^[22]发现抵抗素可以减弱胰岛素的多种功能，比如对胰岛素信号转导途径中的胰岛素受体和胰岛素受体底物一1(insulin receptor sub—strate，IRS-1)分子中酪氨酸残基磷酸化的抑制，减少磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B的激活，进而引起脂肪细胞的胰岛素抵抗。

2抵抗素可以通过对细胞因子信号转导抑制因子一3的上调引起胰岛素抵抗，细胞因子信号转导抑制因子(suppressor of cy—tokine signaling，soCS)蛋白是通过Janus激酶／信号转导和转录激活子途径激活的细胞因子信号转导的一个重要的生理抑制剂家族。SOCS-3是该家族的成员之一，其主要参与负调控生长激素、IL一1、IL-2、IL一6、、干扰素7(interferon，IFN一7)、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor_a，TNFa)、催乳素等细胞因子的信号转导。研究发现，SOCS一3也是一种胰岛素信号的抑制因子，它可通过和胰岛素受体的相互作用而形成对胰岛素信号转导的抑制。除此之外，SoCS-3还能通过诱导信号蛋白的降解而对胰岛素信号转导形成抑制。

 3抵抗素可通过增加游离脂肪酸的含量而引起胰岛素抵抗，研究发现，在抵抗素蛋白表达过度的动物模型中，较高含量的抵抗素可以使胰岛素对脂肪组织的脂解的抑制作用减弱而导致血浆中游离的脂肪酸(free fatty acid，FFA)的含量上升^[23-25]。而较高的FFA不仅能通过葡萄糖一脂肪酸循环而导致经氧化和非氧化途径的糖代谢产生障碍，还可以直接对葡萄糖刺激的胰岛素细胞分泌胰岛素的能力产生抑制，过量的游离脂肪酸可通过多个途径参与形成胰岛素抵抗：①通过对胰岛素合成和分泌的抑制而引发胰岛素抵抗。②通过促进胰岛p细胞的凋亡而引发胰岛素抵抗。③通过对胰岛素的信号转导的影响而引发胰岛素抵抗。

4抵抗素可以通过作用于葡萄糖载体蛋白4而引起胰岛素抵抗，葡萄糖载体蛋白4(glucose transporter 4，GLUT)存在于对胰岛素敏感的骨骼肌细胞和脂肪细胞中，在不存在胰岛素刺激时主要位于细胞的贮存囊泡中。当胰岛素和受体结合后，就会激发一系列的级联效应，使富含GLUT4的囊泡移向细胞外膜，当囊泡膜与细胞外膜融合时，GLUT4就会转位到细胞外膜且活性增加，和葡萄糖结合并且产生结构的变化，将葡萄糖转运到胞内后恢复原来的结构。2型糖尿病的一个重要病理特征就是对胰岛素刺激的葡萄糖摄取的抵抗。正应为上述过程都是位于细胞外膜上的GLUT4介导的，所以GLUT4被认为对胰岛素抵抗有着关键性的作用。除此之外，抵抗素还可通过提高TNF—a和IL-6的表达而引起胰岛素抵抗^[26-27]。otterV等^[28]发现3T3一L1脂肪细胞、人HepG2细胞和小鼠肝细胞，IL-6可以通过抑制GLUT4和IRS-1等来影响胰岛素信号转导，从而引发胰岛素抵抗。

综上所述，抵抗素可能作为联系肥胖与胰岛素抵抗以及2型糖尿病的纽带来研究, 有可能为改善胰岛素抵抗、改善脂代谢及降低体重提供新的选择, 具有广泛的研究和应用前景。

4分泌型卷曲相关蛋白４

作为SFRPS家族一员的分泌型卷曲相关蛋白4（SFRP），是最新发现的脂肪细胞因子之一。Ehrlund等^[29]发现人的白色脂肪细胞可以分泌SFRP4，它的表达和胰岛素抵抗呈正相关。最新的研究表明，SFRPS可以通过和Ｗnt信号通路卷曲蛋白的受体(Fz受体）竞争性结合而抑制Wnt信号通路的传导^[30]，使非磷酸化β－连环蛋白(β-catenin)增加，也激活了Ｔ细胞因子／淋巴增强因子(TCF/LEF)^[31]，而后者可以减少胰岛β细胞钙通道的表达,从而导致钙离子(Ca²⁺)内流减少，胞吐作用减弱， 最终导致胰岛素分泌减少，胰岛β细胞的功能减退^[32-34]。所以，深入研究SFRP4的结构、作用靶点以及它的生物学功能，将为治疗肥胖、２型糖尿病(T2DM)和相关的代谢性疾病提供新的机会。

有研究显示，SFRP4的水平在肥胖人群中是消瘦人群的２倍，而且与BMI及其体脂分数相关， 且发现腹部的皮下脂肪组织是使循环血SFRP4升高的主要原因^[35]，同时反映出SFRP4可以作为肥胖病的一个评估指标。SFRP4与β细胞的功能及胰岛素抵抗对胰岛素的释放抵抗是胰腺β细胞借助于Ca²⁺内流的胞吐作用实现的。目前可能的机制是：SFRP4通过增加非磷酸化的β-catenin，活化的TCF/LEF，增加TCF/LEF的活性，可抑制Ca²⁺ 通道的表达而导致Ca²⁺ 内流减少，致使胞吐作用减少，最终导致胰岛素的分泌减少^[36]。

现阶段已有多项研究证实，糖尿病患者血液中的SFRP4水平比正常人明显较高^[37-38]。更惊奇的是有研究发现，SFRP4在T2DM被诊断的前５年就已经升高，这提示着SFRP4有可能成为T2DM胰岛β细胞功能减退的一个潜在的标志物^[36]。还有研究表明，SFRP4和胰岛素抵抗呈正相关^[39-40]。

综上所述，作为新发现的炎症介质和脂肪因子的SFRP4 ，在糖尿病和肥胖等慢性低度炎症反应中有及其重要作用，但是，目前关于 SFRP4 在代谢综合征中发挥的作用和机制的研究较少，研究分泌型卷曲相关蛋白和糖尿病及相关疾病会给患者带来新的选择。

5血清网膜素-1(Omentin-1）

2003年美国马里兰大学的Yang等^[41]首先发现了Omentin，它是一种多肽类激素类的细胞因子，因主要在网膜脂肪细胞表达而命名。有较多研究认为Omentin主要是对机体的代谢发挥调节作用，如糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗领域等^[42-43]。

Omentin可分为Omentin-1和Omentin-2，Omentin-1是血液循环中的主要类型，主要承担Omentin的调节糖脂代谢的生物学作用^[44]。有研究发现，在2型的糖尿病患者中,合并冠心病患者血清的 Omentin-1比未合并冠心病者显著降低^[45]。Zhong等^[46]也证明,急性冠脉综合征和稳定型心绞痛患者血清的 Omentin-1 水平也比健康人群的明显较低。

Omentin-1参与冠脉血管的保护，这主要可能和它介导的如下几种机制有关:第一,Omentin-1既能提高胰岛素的敏感性,又能优化血糖代谢,也可以减轻高血糖对冠脉血管，特别是内皮细胞的毒性作用^[47];第二,omentin-1能减轻内皮细胞的炎症状态，进而改善内皮功能的失调,而内皮功能失调确是冠心病发生发展的始动因素^[48];第三,omentin-1能够促进内皮细胞介导的血管舒张，并且降低血压水平^[49]。

综上所述,低血清 omentin-1 水平和 2 型糖尿病患者的合并冠心病独立相关,血清 omentin-1 有可能成为预测2 型糖尿病患者中合并冠心病风险的重要性生物学标记物。加强对外周血中的Omentin一1、TRAP5b的检测和监控，有助于及时了解病人的情况，有利于这种疾病的早期发现和进行早期治疗。

6内脂素(Visfatin)

内脂素（visfatin）是Fukuhara 等^[50]新近发现的脂肪细胞因子，它能够结合并激活胰岛素的受体，模拟胰岛素的作用，进而降低血糖水平来改善胰岛素抵抗。近年来，visfatin和2 型糖尿病的关系的研究在不断的增多，也在不断的深入。

内脂素通过和胰岛素的受体相互作用，能在很多环境中表现出类胰岛素或着抗胰岛素样作用，进而达到降低血糖。Lee等^[51]的研究发现，visfatin可促进胰岛素受体磷酸化，可增加葡萄糖转运体４ｍＲＮＡ和蛋白的表达，通过Ca²⁺介导促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途径促进小鼠骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，从而降低血糖，说明 visfatin具有类胰岛素降低血葡萄糖的作用。Fukuhara 等^[50]在胰岛素抵抗肥胖的KKAy小鼠和c57BL/6J的小鼠注射重组的visfatin后，发现血糖明显下降；其也在编码visfatin的腺病毒经转染小鼠后，发现胰岛素水平和血糖浓度也显著下降；visfatin表达缺陷的小鼠血糖水平比野生型小鼠高。同时，Fukuhara 等^[50]利用 visfatin 处理3T3脂肪细胞，发现其胰岛素受（insulin receptor)、胰岛素受体底物1( insulin receptor substrate-1, IRS-1)和IRS-2磷酸化增加。

除此之外，Nourbakhsh等^[52]研究发现，儿童及成人肥胖患者血清visfatin水平与胰岛素抵抗指数呈正相关。Chen等^[53]观察61例2型糖尿病患者和59例健康对照者血浆内脂素水平，发现2型糖尿病患者内脂素水平升高，多因素回归分析提示内脂素与2型糖尿病独立相关。

综上所述，内脂素是一种新的脂肪细胞因子，是具有结合并激活胰岛素受体，模拟胰岛素作用的一种肽类激素，它还具有其他多种生物学效应。

展望

脂肪组织存在于人和动物的各个器官，并与动物机体的种活动都息息相关。脂肪组织在机体内发挥着很重要的作用。但是随着人们生活水平的不断提高，人体内脂肪的存积量也越来越多。当脂肪的含量超过机体可以承受的最大阈值时，就会引发各种各样的与高脂高糖有关的疾病，所以说脂肪组织的研究将是治疗这类疾病的关键。

由脂肪组织分泌的多种细胞因子都可以通过调节胰岛素敏感性而发挥改善血液流变学、 保护血管内皮、 抗炎和抗动脉粥样硬化的形成等多种生物学作用，但它们在体内的生理作用和机制仍然有很多地方没有完全分析清楚，所以目前还没有办法投入到医疗事业当中真正为人类造福。所以逐步弄清楚这些脂肪细胞因子对胰岛素的调节作用机制，然后运用先进的医疗设备，相信在不久的将来，和高脂高糖相关疾病的难题很快就能得到解决。通过胰岛素和脂肪因子的关系，也会为有效预防和治疗2型糖尿病提供重要的理论依据和新策略，有广泛的研究和应用前景。

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