新生儿脊髓性肌萎缩症1例报告并13例文献复习

刘银芝, 杨慧 ,杨志明 ,占彩霞 ,廖镇宇, 叶红球, 黄瑞文

    【摘要】目的 探讨新生儿脊髓性肌萎缩症（SMA）的临床特征及诊断，提高临床医生对SMA的认识。方法 分析我院收治的新生儿脊髓性肌萎缩症1例，复习国内近20年来已报告的13例SMA文献，总结我国新生儿SMA的临床特征、诊断、治疗及预后。结果 新生儿脊髓性肌萎缩的报道有增多趋势。本例及文献报道共14例SMA患儿，其中男性12例，女性2例；起病日龄1-17天，生后第1天起病10例（71.4%）；足月适于胎龄儿12例（85.7%）；剖宫产出生5例（35.7%）；有宫内胎动减少5例（35.7%）；蛙腿体位10例（71.4%）；有哭声低下及吸吮力减低10例（71.4%）；合并肺部感染10例（71.4%）；有不同程度的原始反射减弱、肌张力低下12例（85.7%）；拥抱及握持反射消失7例（50%）；近亲结婚1例；有家族史7例（50%）；有合并畸形2例（14.2%），其余均外貌正常；头颅CT或MRI均未发现明显异常。行肌电图检查12例，提示广泛神经源性损害；行腓肠肌肌肉活检腓肠肌活检4例，示神经源性肌萎缩；行基因检查明确为SMNl基因异常4例，3例为第7、8外显子缺失，1例为第7外显子缺失；发现肌酸激酶稍高2例；未发现血尿遗传代谢异常；死亡9例（64.3%），均死于肺部感染、吸入性肺炎并呼吸衰竭，1例随访至10月仍不能抬头、肌无力、喂养呛咳、呼吸费力，结局不明确，失访4例。结论 新生儿SMA以SMA-I型或SMA-0型为主，起病时间早，多为生后即起病，主要表现为肌无力、原始反射减弱、哭声减弱。大部分合并肺部感染。下肢肌无力更明显，多呈蛙腿体位，肌电图、肌肉活检、基因检查可明确诊断。基因检查是金标准，多为SMN1基因第7或8外显子纯合缺失，预后不良，多在6个月内死于肺部感染或吸入性肺炎并呼吸衰竭。对疑似患儿，应尽早行基因检查，有家族史者应在孕期行基因检查明确，减少SMA患儿出生。

【关键词】脊髓性肌萎缩；新生儿；遗传性疾病

Spinal muscular atrophy in neanote: a case report and literature review.

[Abstract] Objective To study the clinical characteristics of  neonate spinal muscular atrophy (SMA),  and to improve the clinical recognition  of the disorder. Methods Clinical and laboratory data of a case of a newborn SMA admitted to the Hospital was restrospectively studied, literature and articles on SMA in the local medical journals from January 1997 till October 2017 in China were reviewed. Clinical characteristics, diagnosis, diagniosis, treatment and prognosis pf neonatal SMA were summarized.  Result From our literature search, we found 8 reported articles with a total 13 cases of SMA. Total with our case report, we found 14 report, we have a total of 14 cases reports so far. There were 12 males and 2 females. The diagnosis was confirmed from 1-17 d after birth, 10 cases (71.4%) of the first day after birth; term and approprite for gestational age infant 12 cases (85.7%); cesarean section 5 cases(35.7%); decreased fetal movement 5 cases (35.7%); frog leg position 10 cases (71.4%); low crying and sucking force 10 cases (71.4%); pulmonary infection 10 cases (71.4%); decreased initial reflection and muscular tension 12 cases (85.7%) . cuddle and holding reflex disappeared 7 cases (50%) ; intermarriage 1 case; similar symptoms family history 7 cases (50%); deformity 2 cases (14.2%), no obvious abnormalities were found in brain CT or MRI. A total of 12 cases were gived electromyography, showed extensive neurogenic damage. Four cases gived muscle biopsy,showed neurogenic muscle atrophy. There were 4 cases gived the gene examination, and showed SMNl gene abnormality, 3 cases were missing in the 7th and 8th exons, and 1 was the absence of exon 7. slightly high creatine kinase in 2cases, no abnormal metabolism of hematuria was observed; 9 cases died (64.3%), all died of lung infection, aspiration pneumonia and respiratory failure, 1 case of follow-up to 10 month still doesn''t look up, fed choke to cough, respiratory muscle weakness, arduous, end is not clear, 4 cases were lost to follow-up. Conclusion The main type of neonatal belongs to the SMA-I or SMA-0. It occurs early after birth, and the disease is mainly manifested as muscle weakness, reduced primary reflection and decreased crying. Most of the cases combined with lung infections. The lower extremity muscle weakness is more obvious, it is more frog leg position, electromyography, muscle biopsy, gene examination can be diagnosed clearly. Gene examination is the gold standard, most which SMN1 gene no. 7 or 8 exon homozygous deficiency. The disease has a high mortality, most of them died in 6 months after birth, death from pulmonary infection or aspiration pneumonia and respiratory failure. For suspected children, genetic examination should be conducted as early as possible, and family history should be clear during pregnancy and reduce the birth of SMA children

[Key words] Spinal muscular atrophy, newborn, genetic disease

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）在19世纪90年代首次被Werdnig和Hoffmann提出，是造成婴儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一^[1]。 在活产婴儿中发病率为1/10000-1/6000，全球不同人群基因携带率为1/40-1/60^[2]。2003年文献报道我国南方人群发病率为1/53000^[3]，正常人群致病基因携带频率约为1/60^[4]，国内文献报道此病携带率高，并且还存在种族异质性。由于新生儿该病相对罕见，许多儿科医师对其认识不足，常导致误诊、漏诊。为提高新生儿医师对SMA的认识，结合我院收治的1例新生儿SMA，结合国内近20年来已报道的新生儿SMA 13例进行临床分析，探讨其临床特点及诊治经验，分析总结如下。

资料和方法

1、一般资料

患儿，男，因反应差伴哭声低3天，发现肌张力低2天入院。患儿G2P2，足月顺产，羊水I度污染，无宫内窘迫，出生无窒息，出生体重3200g。配方奶喂养，大小便无异常。出生后即出现反应差，弹足底有哭声，哭声低，出生第2天发现四肢肌张力低。查体：反应差，哭声低，心肺腹查体未见明显异常，四肢肌张力低，双下肢明显，吸吮及觅食反射可引出，拥抱反射未引出，握持反射未引出。家族史无特殊病史，存在同胞姐姐1人，5岁半，体健，父母体健。入院后血气分析及微量血糖PH7.40，PCO₂43mmHg，PO₂57mmHg，HCO^3-26.5mmol/L，BE1.8mmol/L，K⁺4.0mmol/L，Na⁺144mmol/L，Cl^-105mmol/L，Ca²⁺1.29mmol/L，微量血糖3.8mmol/l，胸片肺炎。头颅MRI平扫加增强示：1、双侧苍白球区稍短T1信号，结合临床随访。2、右侧顶枕部头皮血肿。四肢肌电图检查示四肢广泛性神经源病损。住院14天患儿出现呼吸衰竭予以呼吸机辅助通气20天，撤机困难，基因检测示SMN1基因第七第八外显子纯合缺失（图1），结合临床表现及肌电图结果，诊断为新生儿脊髓性肌萎缩症。同时对父母基因进行验证，结果提示为父母均为SMN1基因携带的杂合子（图2）。家长放弃治疗后自动出院。出院后当天死亡。

图1 患儿SMN1基因检测结果

图2 患儿父母SMN1基因结果

                            父亲（SMN1基因杂合缺失）

                             母亲（SMN1基因杂合缺失）

2、研究方法

    在中国医院知识仓库期刊全文数据库、万方数据库及维普数据库检索“新生儿、脊髓性肌萎缩、脊肌萎缩症”为关键词及提名词段检索1997年2017年12月20年内发表的诊断新生儿SMA 13例(表1)，加本例共14例。纳入患儿资料包括患儿基本资料、临床表现、发病特点、检查结果及治疗随访情况等，排除新生儿期以后发病的病例及存在重复报道和大规模筛查病例，进行总结分析。

结果

1、文献检索情况 共检索到符合要求的中文文献8篇^［5-12］，共报告13例病例，包括本研究报道1例，共14例，见表1。

表1 13例SMA患儿的临床资料

a：随访至10月仍不能抬头、肌无力、喂养呛咳、呼吸费力

2、临床特点 新生儿SMA多为SMA-I或SMA-0型，男性多见（85.7%），生后第一天起病多见（71.4%），起病日龄1-17天。12例为足月适于胎龄儿，2例资料不详。5例剖宫产出生，7例顺产出生，2例不详。5例有宫内胎动减少。10例为蛙腿体位。除3例情况不详外，11例均否认出生窒息史。10例有哭声低下及吸吮力减低。临床表现，10例患儿以四肢无力为主要表现，6例有呼吸困难，4例表现为哭声弱，10例合并肺部感染。除2例信息不完整，另外12例均有不同程度的原始反射减弱、肌张力低下，主要为吸吮反射减弱，7例拥抱及握持反射消失。1例为近亲结婚，7例有家族史，其中有一对为同胞。仅2例有合并畸形，其余均外貌正常。

3、实验室检查 7例行头颅CT或MRI未发现明显异常。12例行肌电图检查均提示广泛神经源性损害，4例行腓肠肌肌肉活检腓肠肌活检示神经源性肌萎缩，4例行基因检查明确为SMNl异常，3例第7、8外显子缺失，1例第7外显子缺失。仅2例行父母基因检查，1例未发现异常，1例为SMNl基因携带的杂合子，表型均正常。2例发现肌酸激酶稍高，其余均正常或未检查。未发现血尿遗传代谢异常。

4、转归 9例死亡，均死于肺部感染、吸入窒息并呼吸衰竭。1例随访至10月仍不能抬头、肌无力、喂养呛咳、呼吸费力，结局不明确。4例失访或结局情况不详。

讨论

   SMA是一种常见的常染色体隐性遗传疾病，其致病基因是位于5q13的SMN基因，大部分SMA患者是由于SMNl基因纯合缺失或突变引起。由于其遗传机制，近亲结婚者更多见，本文发现14例SMA患儿中，有1例为近亲结婚，7例有家族史，提示该疾病强大的遗传性。SMA的病理学经典表现是脊髓前角运动神经元的退化，临床表现主要是进行性、对称性肢体肌肉无力和萎缩，近端肌肉发病率高于远端肌肉，下肢比上肢肌肉更易受累，常有吸吮或哭声减弱，拥抱及握持反射常减弱或消失^[13]。本研究中14例患儿，10例以肌无力为表现起病，6例有呼吸困难，4例表现为哭声弱，均有不同程度的原始反射减弱，主要为吸吮反射减弱，7例出现拥抱及握持反射消失，10例合并肺部感染，提示新生儿期该病主要表现肌无力、原始反射减弱、哭声减弱、合并肺部感染，下肢肌无力更明显，多呈蛙腿体位。根据患者发病年龄和运动功能，临床上将SMA分为4 种类型^[14、15]。（1）I型，最常见的类型，父母常有近亲血缘关系，患病率为（0.1-1.0）/10万。约1/3在母体内发病，到妊娠后期，母亲可感到胎动减少或消失；生后哭声微弱，吮奶无力，呼吸吞咽困难，四肢肌张力极低，存活约数月，出生后发病的患儿，出生时正常，常常小于6个月时发病，表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，为严重型。（2）Ⅱ型，6～18 个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4 岁以后。（3）Ⅲ型，＞18个月时发病，能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型, 常可存活至成人期。（4）Ⅳ型，＞30 岁发病，能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。除此之外还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1 岁内死亡，为最严重的一种类型，称为SMA0 型。该病预后差，病死率高，进展迅速，多因呼吸肌功能障碍引起肺部感染，死于误吸或呼吸衰竭。本组病例均为新生儿期起病，除1例随访至10月，其余均失访或死亡，有5例出现宫内胎动减少，死亡的病例均死于呼吸道感染、吸入性肺炎并呼吸衰竭，因此符合SMAI或0型的病例特点。

SMA诊断主要依靠临床表现、肌电图、肌肉活检、基因检测。但由于该病症的临床表现及辅助检查均无明显特异性，因此，很难与其他神经肌肉疾病相鉴别。SMNl基因突变具有较高的均一性，在SMA人群中表现为80％～95％的纯合缺失，使得SMA的基因诊断相对其他遗传病来说简便易行。故基因诊断与SMA的其他诊断方法相比，日益成为SMA诊断的金标准。SMA患者中，约95%为SMN1基因第7 和第8外显子纯合缺失或第7 外显子纯合缺失所致，5%为SMN1杂合缺失、点突变或SMN1基因转化为SMN2基因所致^[16]。该研究中，均通过肌电图、肌肉活检或基因检查明确诊断，有4例行基因检查，均为第7 和第8外显子纯合缺失或第7 外显子纯合缺失所致，但如临床表现非常符合SMA，基因检查不能明确时，可结合肌电图及肌肉活检明确。新生儿期该病需与神经肌肉异常相关疾病如脊髓损伤、周围神经病变、染色体异常如Prader-Willi 综合征等相鉴别^[17]。

确诊后的SMA患者，可利用神经保护剂、神经营养因子、改善肌肉功能等常规治疗方法来延长运动神经元的生存时间。但总的来说，新生儿SMA多预后差，本研究中文的病例预后均不良。SMA为常染色体隐性遗传，近亲结婚可导致该病发生率增高，因此应避免近亲结婚。本文中发现，7例患儿有家族史，因此，诊断SMA的父母再生育时应在孕中期抽取羊水提取胎儿DNA 检测SMN基因，可明确诊断胎儿是否为患者、携带者或健康人。

综上所述，目前新生儿SMA以SMAI型或0型多见，是一种迄今为止尚未有治愈方法的遗传性神经肌肉疾病，是婴幼儿发病率和病死率较高的罕见性疾病，特别是新生儿SMA预后均较差。临床发现肌张力明显降低的新生儿，应警惕该病，尽早完善肌电图、基因检查明确。由于新生儿SMA预后差，病死率高，目前的主要目的在于减少SMA患儿出生，有条件可开展对孕妇进行普筛，减少该疾病新生儿的出生。因此，通过基因检测可以进行正确的遗传咨询和婚育指导，实施有效的产前诊断和干预，对于减少患儿的出生有重要意义。

参考文献

[1] Viollet, Melki J. Spinal muscular atrophies[J]. Handb Clin Nerol, 2013, 113: 1395-1411.

[2] Liew WK, Kang PB．Recent developments in the treatment of Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy[J]．Ther Adv Neurol Disord，2013, 6(3): 147-160．

[3] Chung B, Wong V, Ip P. Prevalence spinal muscular diseases in Chinese children: a study in southern China [J]. J Child Neurol, 2003, 18(3): 217-219.

[4]Prior TW. Spinal muscular atrophy diagnostics [J]. J Child Neurol, 2007, 22(8): 952-956.

[5] 麻宏伟，戴晓梅，富建华. 基因诊断新生儿脊髓性肌萎缩1例[J]. 中国循证儿科杂志, 2006, 1(3): 239-240.

[6] 杨小鹏. 新生儿脊髓性肌萎缩2例报告[J]. 济宁医学院学报, 2003, 26(4): 35-35.

[7] 刘珍，吴本清，李志光等. 新生儿脊髓性肌萎缩一例[J]. 中华围产医学杂志, 2007,10（6）：438-438.

[8] 邢轶维. 新生儿脊髓性肌萎缩症1例[J]. 山东医药，2013，53（48）：109-110.

[9] 刘晓军，郭静，王丹等. 新生儿期发病的脊髓性肌萎缩及其基因诊断(附四例报告)[J]. 中华围产医学杂志，2007,10（6）：396-399.

[10] 穆云花. 婴儿脊髓性肌萎缩1例[J]. 罕少疾病杂志. 2003,10（1）：32-32.

[11] 刘华仙. 婴儿脊髓性进行性肌萎缩症2例[J]. 新生儿科杂志. 2003,18（6）：277-278.

[12] 吴福根, 秦涛. 婴儿型脊髓性肌萎缩症一例[J]. 中国新生儿科杂志. 2008,23（3）：184-184.

[13] Munsat TL, Davies KE．International SMA consortium meeting

[14] Neuromuscul Disord，1992，2(5-6)：423-428．

[14] Russman BS．Spinal muscular atrophy：clinical classification and

disease heterogeneity[J]．J Child Neurol，2007，22(8)：946-951．

[15] Mercuri E，Bertini E，lannaccone ST．Childhood spinal muscular

atrophy：controversies and challenges[J]．Lancet Neurol，2012，

11(5)：443-452．

[16] 张蕾颉, 小玲, 李　娟等. 脊髓性肌萎缩症遗传学及治疗研究进展[J]. 临床儿科杂志. 2017,35（8）：632-635.

[17] 邹丽萍. 儿童进行性脊髓性肌萎缩的诊断与鉴别诊断[J]. 实用儿科临床杂志. 2006,21(12): 727-729.