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丙戊酸钠致严重血小板减少
周玲， 卢结， 林玳
316021 舟山，浙江省舟山医院药剂科
通讯作者：林玳，Email：zsyy2004@126.com
【摘要】1例69岁女性患者癫痫病史46年，长期口服丙戊酸钠片(500mg/次，2次/d)抗癫痫治疗，既往有血小板减少症病史2年余，口服“氨肽素片(1000mg/次，3次/d)”对症治疗。本次入院前患者血小板计数71×109/L，入院后继续丙戊酸钠片(500mg/次，2次/d)抗癫痫治疗，氨肽素片(1000mg/次，3次/d)升血小板；住院期间医师试图用奥卡西平和拉莫三嗪替换丙戊酸钠治疗癫痫，但换药过程中患者出现了血小板减少和全身散在皮疹，停用了奥卡西平和拉莫三嗪。当患者血小板计数下降致18×109/L时，患者放弃治疗后出院。患者在停用丙戊酸钠片和氨肽素片7d后血小板计数升至114×109/L。
【关键词】丙戊酸钠；血小板减少；癫痫
Severe thrombocytopenia caused by sodium valproate Zhou Ling, Lu Jie, Lin Dai, Department of Pharmacy, Zhoushan Hospital of Zhejiang, Zhoushan 316021, China
Corresponding author: Lin Dai, Email: zsyy2004@126.com
【Abstract】A 69-year-old female with a 46-year history of epilepsy and was taken sodium valproate tablets 500mg two time a day. She had a history of thrombocytopenia for more than 2 years and was given aminopeptide tablets 1000mg three times a day. Her platelet count was 71×109/L before admission. After admission, she continued to receive valproate tablets 500mg two time a day for antiepileptic treatment, and aminopeptide tablets 1000mg three times a day for platelet elevation. During hospitalization, doctors tried to replace sodium valproate with oxcarbazepine and lamotrigine for epilepsy, but during the change, she developed thrombocytopenia and sporadic rashes and discontinued oxcarbazepine and lamotrigine. When the platelet count dropped to 18×109/L, she gave up treatment and discharged. After stopping sodium valproate and aminopeptide for 7days, the platelet count increased to 114×109/L.
【Key words】Valproate; Thrombocytopenia; Epilepsy
患者，女性，69岁，因“意识不清再发4天”于2018年3月27日入我院，患者46年前生产后出现意识不清发作，发作时呼之不应，有双眼上翻，牙关紧闭，二便失禁及肢体抽搐，持续约4-5分钟后可自行缓解，醒后感肢体无力，无其他不适，当时诊断为“癫痫”，长期服用“丙戊酸钠片(500mg/次，2次/d)”控制症状，每年发生4-5次。4天前意识不清再发，伴有牙关紧闭及肢体抽搐，有二便失禁，拟“癫痫”收入院。既往有高血压史2年，最高血压不详，目前长期服用“苯磺酸左旋氨氯地平片”(2.5mg/次，1次/d)治疗。有“血小板减少症”病史2年，目前口服“氨肽素片(1000mg /次，3次/d)”对症治疗。有“外伤性脑出血”病史2年，未遗留明显后遗症。否认糖尿病史、心脏病史、肾病史；否认病毒性肝炎史、其他传染病史；否认食物药物过敏史。
入院体格检查：体温：36.0℃，脉搏：73次/分，呼吸：18次/分，血压：107/72mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神软，反应稍迟钝，左眼失明，右眼对光反射灵敏，颈软，气管居中，甲状腺不大，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心律齐，未及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及肿大，四肢肌力V级，肌张力正常，指鼻试验阴性，四肢肌腱反射存在，未引出病理反射。于3月27日查丙戊酸钠药物浓度：71.21mg/L。血常规及超敏C-反应蛋白：白细胞6.1×109/L，血红蛋白104g/L，血小板计数71×109/L，超敏C-反应蛋白（CRP）：26.5mg/L。入院诊断：1.癫痫，2.血小板减少症，3.脑出血后遗症，4.高血压I级（极高危）。
本次入院后患者有进食量少，反复发热，最高体温为39℃，予吲哚美辛0.5粒直肠给药后体温退去，查尿常规：白细胞3+，提示尿路感染（已送尿培养），嘱多饮水。4月1日患者再次发热，同时伴反复肢体抖动，予吲哚美辛对症处理后体温未见下降，予青霉素抗感染治疗，青霉素皮试结果提示阳性，改用头孢曲松(2.0g/次，1次/d)抗感染治疗，同时加用奥卡西平片(0.15g/次，2次/d)抗癫痫治疗，当晚患者情况有变化，出现血压偏低（约91/51mmHg），氧饱和度低，予多巴胺针(100mg，st)微泵维持升压及适当补液扩容治疗。4月2日查患者血常规+CRP提示：血小板计数 33×109/L，血红蛋白 83g/L，CRP：55.8mg/L。4月3日复查血常规+CRP提示：血小板计数 32×109/L，血红蛋白 86g/L，白蛋白25.5g/L，CRP：127.1mg/L；肾小球滤过率：32.99ml/min，现血检提示血小板进行性下降，考虑奥卡西平药物可能引起该不良反应，遂调整抗癫痫药物停奥卡西平片改为拉莫三嗪片(25mg/次，1次/d)。患者目前有感染，胃纳差，血小板低，白蛋白低，肾功能异常等，病情危重，随时可能出现死亡，相关风险告知家属，予动态监测患者病情变化。4月5日复查血常规+CRP提示：血小板计数70×109/L，血红蛋白80g/L，CRP：121.8mg/L。4月6日起患者开始留置鼻饲管，并予肠内营养混悬液(100ml/次，1次/d)鼻饲喂养；查血D-二聚体 4957ng/ml，明显升高，且长期卧床，有下肢静脉血栓形成风险，但患者血小板低下，应用低分子肝素钙针有出血风险。当晚患者再次出现发热，体温38.0℃，予物理降温，有反应迟钝，言语含糊，氧饱和度不稳定。4月7日患者双手臂及腹部出现散在红色皮疹，考虑为拉莫三嗪药物副作用，现无抽搐再发，予停用拉莫三嗪，继续丙戊酸钠缓释片(500mg/次，2次/d)抗癫痫治疗。同日傍晚时分患者出现全身散在皮疹，考虑过敏反应，予西替利嗪片(10mg/次，1次/d)鼻饲管内注入对症治疗。4月8日复查血常规+CRP提示：血小板计数18×109/L，血红蛋白79g/L，CRP：43.7mg/L。患者血小板明显减低、存在贫血，考虑与长期疾病及口服丙戊酸钠片引起的骨髓造血抑制有关，已予氨肽素片对症治疗，但总体预后较差，短期内有可能出现病情突发变化，导致死亡；以上病情告知患者家属，家属商量后决定放弃进一步治疗，要求出院。出院后停用丙戊酸钠和氨肽素，患者精神状态好转，皮疹消失，于4月14日复查血常规示：血小板计数114×109/L，恢复正常。3个月后电话随访，患者未再用丙戊酸钠，家属诉目前患者神志清，对答切题，能自行下床行走。
讨论
本例患者特点，老年女性，长期口服丙戊酸钠控制癫痫发作，有血小板基线低，两年前被诊断出血小板减少症，一直服用氨肽素升血小板对症处理。本次因意识不清再发入院，入院后检测到血小板计数71×109/L，医师意识到可能为丙戊酸钠引起的血小板减少，医师试图用其他抗癫痫药奥卡西平和拉莫三嗪替换丙戊酸钠，但在换药过程中患者出现血小板进行性下降和皮疹。临床药师参与查房，进行药学监护时注意到这一问题，查阅文献得到丙戊酸钠致血小板计数减少的处理通过减量对血小板恢复效果不佳，只有停药方可显效的观点。并将这一信息反馈给临床医师并建议停用丙戊酸钠，但医师考虑到一个长期服用丙戊酸钠控制癫痫的患者，如果突然停药可能会致患者癫痫发作，因此建议未被采纳。患者入院后经治疗，症状无明显缓解，最终在血小板计数低致18×109/L时，家属表示放弃治疗；出院后停用丙戊酸钠一周，患者精神状态好转，皮疹消失，复查血常规示：血小板计数114×109/L，恢复正常。3个月后临床药师对其电话随访，家属表示患者未再服用丙戊酸钠，目前患者神志清，对答切题，能自行下床行走。来分析下丙戊酸钠与血小板减少关系：患者出现血小板减少与服用丙戊酸钠存在合理的时间关系，血小板减少也是丙戊酸钠已知晓的不良反应，停药后患者血小板计数恢复正常，根据诺氏评估量表[1]评分为7分，说明该不良反应很可能与丙戊酸钠有关。
丙戊酸钠作为广谱抗癫痫药，通过抑制体内抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的代谢，阻止病灶部位异常放电的扩散，对临床上各种类型的癫痫都有一定的疗效。因其严重的肝脏毒性目前已不作为一线抗癫痫用药，而与其他癫痫药物联用治疗难治性癫痫，但用药过程中血小板减少症常被忽视，而事实上这种不良反应的发生率高达18%[2]。目前认为丙戊酸钠引起的血小板减少的可能机制[3]有：服用丙戊酸钠对骨髓的直接毒性而造成血小板生成障碍，或是由于丙戊酸钠或其代谢产物致血小板自身抗体的形成而造成周围血小板膜的破坏，但确切机制尚需要进一步研究。
通过检索国内外文献发现成人患者用丙戊酸钠致血小板减少的报道多来源于个案报道[4,5]，而大数据分析[6,7]多来源于癫痫患儿，该类患儿通过定期监测丙戊酸钠血药浓度，易发现血小板减少等不良反应并得到及时处理，而对于成人患者，尤其是独居，合并症多、联合用药多的老年患者，此类药物不良反应不容易被发现。有文献[8-11]指出丙戊酸钠治疗时高龄、性别女性、血小板计数基线低、用药时间和累积剂量是发生血小板减少症的危险因素。本病例患者，老年女性，长期口服丙戊酸钠，血小板计数基线低，存在上述危险因素，借助诺氏评估量表评分为7分，证实该不良反应很可能与丙戊酸钠有关。
因此，临床医师对存在上述危险因素的患者进行丙戊酸钠治疗癫痫时，需重点监护，密切监测患者血药浓度控制在50-100mg/L为佳，减少不良反应的发生，同时需加强临床药师对患者的进行用药宣教，促进临床合理用药。
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