胰岛素强化治疗对2型糖尿病患者褪黑素水平及睡眠障碍关系的研究

沙尔娜，张丽

（新疆医科大学，乌鲁木齐，830011）

【摘要】 目的  观察新诊断2型糖尿病伴高血糖的患者经短期胰岛素强化治疗后褪黑素水平变化及睡眠障碍改善情况。方法  选取60例T2DM患者为研究对象，给予短期胰岛素强化治疗，比较治疗前后MLT、睡眠质量和心理状况。结果  (1)TG 、TC、 FPG、FC-P 、FINS 、HDL-C 、LDL-C、HbA1c都有所下降，差异具有统计学意义( P＜0. 05)。(2)MLT 水平明显升高，差异有统计学意义( P＜0. 05)。(3)患者的PSQI评分≥7分的例次明显减少，差异有统计学意义（(P＜0. 01)，患者SDS（抑郁）例次明显减低，差异有统计学意义（(P＜0. 01)。结论  短期胰岛素强化治疗可使新诊断2型糖尿病伴高血糖患者的血糖迅速达标，提高褪黑素水平并改善其睡眠障碍。

【关键词】糖尿病，2型；褪黑素；睡眠障碍；胰岛素强化治疗

Study on the relationship between melatonin level and Sleep Disorder in Type 2 Diabetes Mellitus treated with intensive Insulin Therapy

Sha erna*，Zhang li#

(Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China)

Abstract:Objective To observe the changes of melatonin level and the improvement of sleep disorder after short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes patients with hyperglycemia.Method 60 patients with T2DM were selected as study subjects, and short-term intensive insulin therapy was given to compare the sleep quality and psychological status of MLT, before and after treatment.Results (1)TG,TC,FPG,FC-P,FINS,HDL-C,LDL-C and HbA1c were all decreased,the difference is statistically significant(P < 0. 05).(2)MLT level increased significantly, the difference is statistically significant(P < 0. 05).(3)The cases with PSQI score ≥ 7 were signi- ficantly decreased,patients with SDS (depression) were significantly reducedthe difference is statistically significant(P < 0. 01).Conclusion Short-term intensive insulin therapy can improve the level of melatonin and sleep disorder in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients with hyperglycemia.

Key words:type 2 diabetes(T2DM)；melatonin(MLT);sleep disorder;intensive insulin therapy

2型糖尿病（Type 2 Diabates，T2DM）患者中45%~55%存在睡眠障碍，比糖耐量正常人群更容易发生睡眠障碍^[1-4]。糖尿病患者最常见的睡眠问题是失眠，因为糖尿病等代谢紊乱疾病会反馈影响生物钟的运作，扰乱昼夜节律；另外，口干多尿等糖尿病本身的症状、躯体不适^［5］，抑郁症引起的焦虑情绪等都令患者难以入眠；其次是睡眠呼吸障碍，最常见的为阻塞性睡眠呼吸障碍，糖尿病患者往往过度肥胖，引起咽部脂肪积聚、软腭下坠导致上气道狭窄，患者睡眠期间鼾声响亮，常常缺氧憋醒^［6］。另一方面，睡眠障碍也为糖尿病患者的病情控制带来明显的负面影响。严重的失眠导致抑郁、焦虑，交感神经兴奋性增强；阻塞性睡眠呼吸障碍使机体长期处于缺氧状态，同样引起下丘脑－垂体－肾上腺轴兴奋。这些变化都加重胰岛素抵抗，不利于血糖控制。研究证实2型糖尿病伴睡眠障碍患者的昼夜节律的神经内分泌激素---褪黑素（Melatonin，MLT）分泌减少，加重胰岛素抵抗和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴亢进，进一步影响T2DM的发展^[7-8]。本研究通过胰岛素强化治疗，改善患者的睡眠障碍，旨在了解能否通过MLT的分泌，调节HPA轴的稳态，进一步改善改善T2DM。

1  对象与方法

1.1  研究对象  选择于2017年11月至2018年4月在新疆医科大学第二临床医学院内分泌科住院的60例新诊断的T2DM患者。纳入标准：①符合WHO 2型糖尿病诊断分类标准的新诊断2型糖尿病伴高血糖患者（HbA1c≥9%）；②年龄≥18岁，思维和意识清晰，无中枢神经系统及精神状况疾病；③无发热、心肺功能障碍导致呼吸困难、腹泻等急性应激状况；④同意合作，并签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；②患有糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高血糖高渗状态），严重的心、肺、脑、肿瘤疾病及肝肾功能不全患者；③严重神经精神系统疾病（包括卒中、阿尔茨海默病、多发性硬化、精神分裂症等）、精神发育迟滞的患者或有精神疾病家族史；④存在智力及认知障碍；⑤传染病（传染性肝炎、HIV等）与其他严重内科系统疾病；⑥排除尼古丁依赖以外其他物质依赖，包括：酒依赖、毒品成瘾等其他非法物质依赖；⑦2周内症状波动明显者。共有60例患者完成了问卷调查（PSQI量表和SDS量表）及临床资料收集，其中男性43例，女性17例，年龄36~76岁，病程2个月~1年。

1.2  研究方法

1.2.1  一般资料  收集患者的临床相关信息，包括性别、年龄、民族、受教育程度、体重、身高及血压等病历资料。治疗前后测量身高、体质量、计算体质量指数（BMI）=体质量/身高；采用全自动生化仪检测血清甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、胰岛素（FIns）、C肽（FC-P）、糖化血红蛋白（HbAlc）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、采用ELISA试剂盒测定褪黑素（MLT）。

1.2.2  治疗方法  住院期间患者均在糖尿病基本降糖（包含饮食、运动、健康宣教）基础方案上，使用胰岛素泵（美国产美敦力泵），胰岛素为诺和锐。每天胰岛素量从0.4-0.6U/kg开始，强化控制血糖2周。血糖控制目标：空腹血糖（FPG）5~7mmol/L,餐后2H血糖（2hPG）8~10mmol/l。

1.2.3  问卷调查  

（1）睡眠质量调查：采用PSQI量表进行睡眠障碍问卷调查，该表由19个自评和5个他评条目组成，而其中参与计分的18个自评条目可以组成7个因子，包括：主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物的应用、日间功能，每个因子按0~3分等级计分，累计各因子得分为PSQI量表的总分，总分范围0~21分，以PSQI≥7分为睡眠障碍^[9]，得分越高表示患者睡眠质量越差。

（2）精神状况调查：采用SDS量表测量心理状况，该表由2个题目构成，计分：正向计分题A、B、C、D按1、2、3、4分计；反向计分题：按4、3、2、1分计，反向计分题号：2、5、6、11、12、14、16、17、18、20、总分乘以1.25取整数，即得标准分，分值越小越好，分值≥50分为抑郁状态^[10]。治疗前后各调查一次。

1.2.4  调查质量控制：所有调查采用问卷形式。调查人员在调查前接受统一培训，调查过程中统一指导语，采用个别询问及患者自评相结合方式，对文化程度低或者填写有困难的患者，逐条解读，避免主观诱导，并充分保护患者的隐私。调查时间不少于30分钟，当场收回问卷。

1.3  统计学方法  统计学分析采用SPSS19.0软件分析，正态分布的计量资料以（X(—)±S）表示，两组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料以M（q25，q75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ²检验。

2  结果

2.1  总人群基线临床资料  60例患者均为T2DM，其中男43例，女性17例，平均年龄（56±20）岁，平均病程（7±5）个月，BMI（27.3±3.8）kg/m²，HbA1c（12.75±1.49）%，PSQI评分（9.6±2）分，抑郁评分（SDS≥50分）发生率为40%。

2.2  治疗前后各观察指标的比较  T2DM患者接受胰岛素强化治疗后，同治疗前相比较，TG 、TC、FPG、FC-P、FINS、HDL-C、LDL-C、HbA1c都有所下降，差异具有统计学意义(P＜0.05)；F C-P、HDL-C、MLT水平则明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05) 。患者BMI治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。患者中PSQI评分≥7分的例次明显下降，差异有统计学意义（(P＜0.01)，患者SDS抑郁（SDS≥50分）例次明显减低，差异有统计学意义（(P＜0.01)。

表1  患者治疗前后各项指标变化

注：1=无抑郁；2=轻度抑郁；3=中度抑郁；4=重度抑郁

3  讨论

T2DM患者多伴有睡眠障碍，且其发生率明显高于非糖尿病人群^[11]。T2DM患者因机体内慢性应激反应，紧张、焦虑、抑郁等情绪，夜尿或低血糖事件，糖脂代谢异常和肥胖导致的睡眠暂停，糖尿病周围血管病变等因素的交互影响引起睡眠障碍，睡眠障碍的直接后果是机体内应激反应增强，下丘脑-垂体-肾上腺功能紊乱、交感神经张力增加，导致糖皮质激素、儿茶酚胺等“升糖激素”分泌增多；焦虑或抑郁情绪加重；发生肥胖或体重下降^[12]；另外MLT作为调节机体生物节律的激素，因使其正常分泌规律受到影响，诱发或加重了胰岛素抵抗，最终可导致T2DM^[13]。国内外大量研究表明^[14-16]，给予外源性的MLT能明显改善胰岛素抵抗，负调HPA轴，减低皮质醇浓度，改善睡眠。抑郁是一种心理健康问题，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者有着更高的抑郁发生率，并严重影响他们对治疗的依从性和生活质量，造成病情难以控制^[17]。在T2DM规范化治疗中，控制血糖是改善患者生活质量，预防和延缓糖尿病慢性血管并发症发生和进展的重要举措。近年来很多研究表明，针对伴有明显高血糖（FPG＞11.1mmol/L或HbA1c＞9%）的新诊断T2DM患者，及早给予短期胰岛素强化治疗可以快速解除葡萄糖毒性、减轻脂毒性，保护胰岛B细胞功能，促进胰岛B细胞功能的恢复^[18]。

本研究结果表明，T2DM患者中58.3%有睡眠障碍，78.3%发生抑郁，说明2型糖尿病与睡眠障碍、抑郁的发生密切相关。给予短期胰岛素强化治疗后TG 、TC、HDL-C 、LDL-C、 FPG、FC-P 、FINS 、HbA1c均有所下降， FC-P、HDL-C水平则明显上升，提示短期胰岛素强化治疗可以有效的控制患者的血糖和血脂异常。本研究还发现，血糖得到控制后MLT水平明显上升，且PSQI≥7分的例次较治疗前明显减少，表明血糖降低后患者的睡眠障碍较治疗前明显改善，MLT水平明显升高，说明胰岛素强化治疗能加强MLT的分泌，进一步改善睡眠障碍，建立睡眠节律稳态。本研究结果显示睡眠障碍与抑郁密切相关，胰岛素治疗后患者PSQI≥7分的例次较治疗前明显减少，且抑郁（SDS≥50）发生率较治疗前也有所下降，胰岛素治疗前患者的抑郁（SDS≥50）发生率是治疗后抑郁（SDS≥50）发生率的1.5倍（78%vs52%，P＜0.05），证明睡眠障碍使糖尿病患者发生抑郁的几率增加^[9]。本研究还显示，睡眠障碍患者中PSQI≥7分的例次明显减少同时患者的抑郁程度下将，说明通过胰岛素强化治疗能改善患者睡眠质量，减轻抑郁程度。

综上所述，本研究通过对新诊断伴高血糖的2型糖尿病患者给予短期胰岛素强化治疗，解除了机体内高糖环境，改善了内源性的MLT的稳定和生物节律稳定，维持T2DM患者的血糖持续处于正常范围。故而，尽快解除糖尿病患者高血糖状态可能对于糖尿病患者睡眠障碍的改善和长期稳固T2DM患者血糖存在积极意义，并为通过改善MLT干预T2DM的机制和方法提供一定的理论依据。

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