嗅神经母细胞瘤一例病例报告并文献复习

 王耒，李鸿

广州中医药大学第二临床医学院，广东省中医院大学城耳鼻喉科

摘要：嗅神经母细胞瘤 (esthesioneuroblastom a，ENB) 起源于鼻腔上部的嗅神经上皮，属临床罕见的鼻部恶性肿瘤，缺乏特异性，早期诊断较困难，病理表现复杂，很难与其他鼻腔鼻窦未分化癌相鉴别。现结合广东省中医院大学城医院耳鼻喉科收治1例嗅母细胞瘤患者的病例资料（一侧鼻腔息肉，一侧鼻腔肿瘤），并复习相关文献，探讨本病的临床特点及诊治要点。报道如下。

关键词： 嗅神经母细胞瘤；分期；治疗；四诊合参

1  资料与方法     

1.1  一般资料    患者男，40岁，主诉反复鼻塞、流脓涕20余年，加重1年。患者20余年前无明显诱因下开始出现鼻塞、流脓涕，右侧明显，时有涕倒流，偶有鼻出血、头痛，无鼻痒喷嚏，无鼻痛，无耳鸣及听力下降，无耳胀闷感，无发热恶寒，无头晕。于2005年在当地医院行手术治疗，具体不详，术后以上症状均有缓解，2016年开始出现受凉及劳累后鼻塞流涕症状加重，2016年11月7日在中山大学附属第一医院行鼻内镜检查示：鼻中隔左偏曲，双侧下鼻甲肿胀，双侧中鼻道及嗅裂见息肉样新生物。

2017年4月27日，患者至我科就诊，查体见鼻中隔左偏，鼻腔粘膜充血肿胀，双下鼻甲肿大，双侧中鼻道可见脓性分泌物及荔枝样新事物。副鼻窦CT提示：1、右侧鼻腔软组织密影，建议进一步检查2、全组副鼻窦炎3、鼻中隔向左偏曲，双侧下鼻甲肥大。建议手术（术中病理明确诊断）+中药辅助治疗。

1.2  治疗  术前结合患者舌脉象，中医四诊合参，辨证患者为脾胃湿热，治以“清热利湿，健脾通窍”为法，以龙胆泻肝汤加减，服药后患者鼻塞流涕症状缓解。2017年4月28日全麻下行“鼻内镜下双侧全组鼻窦开放术+双侧鼻息肉切除术+双侧中鼻甲部分切除术+双侧鼻腔鼻窦冲洗+双侧前鼻孔填塞”，分别予双侧鼻腔肿物送病理。术后病理报告：（左侧鼻腔肿物）：鼻息肉。（右侧鼻腔肿物）：镜下见肿物息肉样，表面被覆正常纤毛柱状上皮，肿瘤位于粘膜下，呈分叶状、巢状、腺样、器官样等，境界清楚，间隔以丰富的血管纤维间质；肿瘤细胞核圆形，部分可见小核仁，胞浆较丰富，部分细胞核增大、深染、不规则；核分裂偶见。免疫组化结果：CK7（-），P63（-）,Calponin（-），P53（个别弱+），S100（部分+），CK（+），Vimentin（-），LCA（-），SMA（-），HMB45（-），CD68（-），Caldesmon（-），CD99（-），CD56（+），CgA（部分+），NSE（+），EMA（-），KI67（2%+）。病理诊断符合嗅神经母细胞瘤，II级。病理详见图1.

2  结果 

  考虑手术本身为一种创伤，中医认为手术耗伤气血，患者术后易气血亏虚，结合中医八纲辨证，以“补气养血”为法，拟八珍汤为底方加减，以达扶助正气、促进伤口愈合之效。

术后复查鼻咽+颈部MR增强提示：鼻腔恶性肿瘤术后改变，未见明确肿瘤复发征象，全组副鼻窦炎改变，双侧颈部II-IV区多发轻度增大淋巴结。2017年6月如期至广东省中医院大学城医院放疗科行放射治疗，2017年6月8日始行嗅神经恶性肿瘤术后辅助放疗：50Gy/25f/5w，过程顺利。放疗期间，辅以中药汤剂辩证施治，中医角度考虑放射线于机体属火热邪毒，易耗伤气血阴液，结合患者舌脉象，拟生脉散加减辩证予之。后随访至今，未复发。

3  讨论

3.1   ENB的临床特点   ENB临床较罕见，由Berger在1924年首先提出并报道^[1]，发病患者的年龄多分布在10-20岁和50-60岁两个年龄段 ^[2-3]，属神经外胚层肿瘤。临床上借助鼻内窥镜等检查可窥及鼻腔内肿物，肉眼难以与其他鼻科肿物相鉴别。嗅神经为感觉神经，经筛孔进入颅前窝，王蕾等^[4]通过收集并探讨从2006年至2013年ENB病例22例，认为ENB的临床表现与嗅神经走形及病灶大小相关，发病初期会因为病灶较小无明显临床症状及相关体征表现，之后随着病情的发展，患者可出现患侧鼻塞及鼻出血，或者鼻涕中带有血丝，发生在嗅裂区会出现嗅觉减退及丧失等相关症状，严重者会出现头痛、视力问题、眼部疾患并伴有眼球外突的体征，及面部疼痛等，但是没有特异性。ENB因其局部浸润生长方式及原发病灶始于鼻腔的特点，转移途径有淋巴结转移及血液转移，有报道ENB的颈部淋巴结转移在临床上最为常见^[5-7]。

本病例患者就诊时出现鼻部鼻塞、流脓涕、偶有鼻出血症状，伴偶有头痛，余无特殊不适，无全身浅表淋巴结肿大征象。查体可见双侧中鼻道脓性分泌物及荔枝肉样新事物。

3.2  诊断  由上述可见ENB的临床表现没有特异性，仅依据病史及症状、体征等检查难以诊断明确。常需要依靠CT及MR等影像学手段及病理诊断，行CT检查可以明确肿物及周围受侵犯的细微骨质情况，尤其是借助轴位、冠位的软组织窗及骨窗，及通过图像多维重建及薄层扫描，有助于判断ENB的临床进展。据文献报道^[8-9]，A期肿物范围局限于鼻腔，表现为均匀的较低密度影（较小病灶）或者不均匀的钙化和小囊性变（相对较大病灶），B期病灶侵犯副鼻窦，C期病灶侵及筛板、眼眶及颅前窝，因为ENB为局部浸润膨胀性生长，且病情发展缓慢，部分患者CT上可出现邻近病灶组织增生或者骨质破坏或者增生与破坏并存征象，骨质破坏边缘较光整，是明确诊断的重要标记，也是与鳞癌、腺样囊性癌等肿瘤有重要鉴别意义。本病例患者的CT提示右侧鼻腔见软组织密度影，窦壁骨质未见明显异常。MR具有良好的软组织分辨力，有助于对肿瘤侵入颅底范围及颅眶浸润程度进行判断，该病常表现为T₂WI呈略高信号，肿瘤内部的纤维网状结构表现为分隔样低信号，在增强MR上肿瘤表现为为玫瑰花样不均匀强化。CT及MR能提供全面的解剖信息，对ENB的临床分期有重要价值，确诊则有赖于病理学与免疫组织化学诊断，必要时借助电镜诊断。因此，对于疑诊病人，术前应该完善CT、MR检查，综合术中病理结果明确诊断。根据相关文献报道^[10-12]，ENB病理学上表现为几种形态，一种称为典型嗅神经母细胞瘤 ,表现为小细胞 ,核圆 ,胞浆少 ,可见 HomerWeight 型菊花团；另一种称为神经内分泌癌 ,表现为瘤细胞大 ,胞浆丰富 ,成实性巢 ,同上皮性肿瘤。 神经特异性烯醇化酶（NSE）阳性是ENB的主要特征，同时肿瘤内小叶周边的支持细胞常特征性地表达S-100蛋白：10%-50%为Ki-67阳性，而EMA、CEA、LCA、HMB-45、Desmin及CD99不表达。光镜下的ENB见有典型 Homer-Wright 菊形团(瘤细胞呈放射状排列, 中央为纤细的神经原纤维 ,组成无核区)及不典型的 Hener 菊形团(瘤细胞呈环状排列,中心为空腔 ,似腺样结构)。

3.3  分期  ENB存在多种临床分期，包括Kadish分期及TNM分期。1976 年 Kadish^[13]根据肿瘤侵犯的范围提出了嗅神经母细胞瘤的分期方法， A 期为肿瘤局限于鼻，B 期为肿瘤侵犯鼻腔和鼻窦，C 期为肿瘤超出鼻腔和鼻窦。之后出现了改良Kadish分期^[14]，也是目前临床上应用最为广泛地分期系统，即A期为肿瘤局限于鼻腔；B期为肿瘤侵及鼻旁窦；C期为肿瘤超出鼻腔和鼻旁窦范围，侵犯筛板、眼眶、颅内及颅底；D期为肿瘤转移至颈淋巴结或远处转移。Dulguerov等^［15］提出TNM分期，更为具体：T l ：肿瘤侵及鼻腔和/或鼻窦（蝶窦除外）；T 2 ：肿瘤侵及鼻腔和/或鼻窦（包括蝶：肿窦）并筛板破坏；T 3 ：肿瘤侵入眶内或前颅凹，但没有硬脑膜破坏；T 4 ：肿瘤侵入脑内。N 0 ：无颈部淋巴结转移；N l ：有颈部淋巴结转移；M 0 ：无远处转移；M 1 ：有远处转移。

3.4   ENB的治疗及预后   ENB的治疗方式主要有手术、放疗及化疗，手术联合放疗为主的综合治疗是目前较为推荐的治疗模式。手术方式分为开放式手术及经鼻内镜手术两种，主要是依据肿瘤侵及范围来决定的，有研究报道经鼻内镜手术与开放性手术的5年生存率无明显差异，甚至优于后者^[16-17]。据文献报道^[12]，目前大多数学者认为Kadish A及B期患者单独采用鼻内镜手术即可，Kadish C及D期患者应根据具体情况选择颅鼻内镜联合入路或颅面联合入路。ENB是一类对放疗敏感性肿瘤，根据相关文献报道^[12]，目前较推荐的的放射剂量≥54 Gy，术后常规放射剂量50～70 Gy，总剂量≥60Gy的大野照射可取得较好的肿瘤局部控制率，但容易出现视网膜病变、放射性脑坏死、放射性骨损伤等严重并发症，放射治疗的照射野范围主要包括整个鼻腔、筛窦、上颌窦、蝶窦以及额窦，有淋巴结转移者还应包括相应的颈部淋巴结引流区。辅助性化疗目前被用于晚期ENB的治疗，Kiyota 等^[18]学者报道对晚期或转移的ENB患者行全身化疗，3/12 的患者达到部分缓解。在预后方面，曾小莉等[]回顾了1981-2015年间187例ENB病例，提出了影响生存的主要因素为 Kadish 分期、治疗方式、复发和淋巴结情况，化疗的影响仍需进一步深入研究，C期患者的预后最差，相比其他治疗方式（包括单纯手术、单纯放疗、放疗+化疗、姑息治疗），手术+放疗±化疗的综合治疗模式可以显著延长患者的2年总生存率（overall survival, OS）和无病生存率(disease-free survival, DFS )，由于本病例罕见，目前对于该病的认识主要来自于病例报道及回顾性文献分析，所以尽管有一些长期随访病例，但对于ENB预后的数据仍然是十分缺乏的。本病例仍需继续追踪。

3.5  中医方面  ENB属于中医学“耳鼻喉癌”的范畴。本病患者久居岭南湿地，加之平素饮食不节，致脏腑功能失调，气机不调致血瘀，水湿停聚为痰，日久痰瘀结聚鼻腔而发为本病。术前首诊，患者舌质暗红、白腻苔、脉滑，结合患者病史及体征，辩证为痰淤互阻，中药汤剂从“行气化痰、活血祛瘀”为法拟方，考虑手术本身为一创伤，术后中药汤剂依从“益气养血”思路，以八珍汤为底方辩证加减活血化瘀相关药物，放疗期间，中医角度认为放射线于机体属火热邪毒，易耗伤气血阴液，多以“养阴生津”为法拟方。本病例患者于我院就诊后坚持服用中药调理，随访致今，未有明显复发征象。可见中医辨证论治在嗅神经母细胞瘤的治疗过程中可以发挥一定作用。

总之，ENB属于鼻科的罕见肿瘤，其具有特征性的影像学及病理学表现，但缺乏标准的治疗方案，仍需要不断的病例积累和探索为ENB的诊断和治疗提供更多的循证医学证据

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