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冠状动脉钙化积分在冠心病诊断中的应用
摘 要
冠心病是严重威胁人类健康的疾病之一，由于其高发病率及死亡率，长期以来一直为心血管疾病领域的研究热点。近年，国内外研究显示：冠状动脉钙化作为一种可靠的亚临床动脉粥样硬化指标不仅与心血管疾病显著相关，而且能够很好的评价冠心病的发生发展及预后。本文就冠状动脉钙化在冠心病诊疗中的意义进行综述。
关键词：冠心病；冠状动脉钙化；冠状动脉钙化积分
The application of coronary artery calcification score in the diagnosis of coronary heart disease
Abstract
Coronary heart disease is one of the serious diseases that threaten human health. Due to its high morbidity and mortality, coronary heart disease has long been a hot research topic in the field of cardiovascular diseases. In recent years, domestic and foreign studies have shown that coronary artery calcification as a reliable indicator of subclinical atherosclerosis is not only significantly associated with cardiovascular disease, but also can well evaluate the occurrence, development and prognosis of coronary heart disease and prognosis. The significance of coronary artery calcification in the diagnosis and treatment of coronary heart disease is reviewed in this paper.
Key words: coronary heart disease，CHD; coronary artery calcification，CAC; coronary artery calcification score，CACS;
冠心病（coronary heart disease, CHD）是冠状动脉血管发生粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。随着我国经济发展，冠心病的发病率及死亡率逐年升高，现已成为威胁我国人民健康的疾病之一。因此，早期诊断、干预，对预防急性心血管事件及提高人们的生活质量有着重要的意义。大量研究表明CHD是由多种危险因素共同作用所导致的。目前，一些传统的危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等在临床中已经引起足够重视并被干预。但近些年一些研究表明一些患者不具有这些传统的危险因素，而与一些新的危险因素如冠状动脉钙化（coronary artery calcification, CAC）有关。近些年临床和基础研究发现，CAC是冠状动脉粥样硬化的特异性标志，也是反映冠脉粥样硬化斑块负荷严重程度的重要标志[1,2]。本文现将该领域的研究进展综述如下。
1 冠状动脉钙化（CAC）基础
CAC多数是在粥样病变基础上发展而来的。动脉内膜是冠状动脉粥样硬化病变主要部位，早期病理表现为脂质沉着，以后平滑肌细胞逐渐增生、纤维组织沉积，使动脉内膜发生局灶性增厚形成向管腔内突出的纤维斑块。纤维斑块伴随血栓、出血和钙化成为复合斑块。混合斑块逐渐发展，斑块内局部钙盐沉积增多，最终形成钙化斑块[3]。CAC可划分为中层的钙化及冠状动脉的粥样硬化性钙化，以往认为磷酸盐是其主要成分，但是目前研究已证实，羟磷灰钙是主要成分[4]。传统的观点认为[5]：一方面，组织和细胞内的蛋白质变性后暴露出反应基因与细胞分解时释放的磷酸盐结合，磷酸盐再与钙结合成磷酸钙沉积于局部；另一方面，类脂质中磷脂酰丝氨酸对钙有较强的的亲和性，从而引起钙盐沉积。随着分子生物学技术及免疫组化技术的不断发展，冠状动脉粥样硬化的钙化被认为是一种有组织、有调控、的复杂过程。在此过程中，有多种功能复杂的糖蛋白（骨桥素、骨连接素、骨钙素、骨形成蛋白-2a）、mRNA、谷氨酸羟基酶等参与，这些糖蛋白是与新骨生成和钙化有关的蛋白[6]。因此，认为CAC是一种与新骨形成极为相似的受调控的主动性代谢过程[7]。进一步的研究发现，在粥样斑块内钙化灶与非钙化部分的交界面是生物力学上最薄弱的地方，在冠脉内搏动血液的持续压力作用下极易发生纤维帽的破裂。因此，目前认为，冠脉粥样硬化斑的钙化是一种机体试图遏制和稳定冠脉系统稳定性的反应性机制，广泛的钙化可以防止已钙化的粥样硬化斑块的破裂和继发的冠心病事件;但是在钙化的初期和钙化斑的形成过程中，由于钙化与非钙化部分界面生物力量的改变，反而容易使粥样斑块破裂[8]。CAC一般存在于进展期的冠脉粥样硬化性斑块中，不仅是冠脉粥样硬化的特异性标志，也是粥样斑块负荷程度的主要标志[5]。因而，检出钙化即意味着冠状动脉粥样硬化的存在，对及早发现冠心病的意义重大。
2 CAC检测方法
2.1 测定冠状动脉钙化方法
在过去很长一段时间放射工作者应用X线透视检测显示冠状动脉钙化，并且用来对冠心病患者进行早期识别、诊断以及对患者预后进行预测，然而，这种检查方法不能对冠状动脉钙化进行有效的量化判断。目前冠状动脉钙化检测方法分为有创检查和无创检查。有创检查方式包括冠状动脉的造影检查（CAG），血管内超声的成像（IVUS）和光学相干的断层扫描（OCT）。无创检查方式包括电子束CT（EBCT）及多层螺旋CT（MSCT）两种方法。
2.1.1 冠状动脉造影（CAG）
CAG检测钙化的方法是使用半定量的积分系统划分钙化的等级:无钙化(1分);轻到中度钙化（2分）;重度钙化（3分）。冠状动脉造影是冠心病诊断的金标准，因为其在识别冠脉管腔狭窄上具有其独特的优势，可对病变定性方面做出有效的判断。但是由于CAG无法显示斑块的组成、部位、大小及体积等,因此不能对病变定量方面做出全面、有效评价。此外，CAG具有创伤性、检查费用高，因此不能够作为CHD的常规筛查手段。
2.1.2 血管内超声（IVUS）
IVUS是依据斑块回声的强度来判断冠状动脉钙化的，是一种对斑块的定性的诊断方法。虽然IVUS对冠脉钙化的敏感性和特异性可高达85％和95％以上，能较全面地评价斑块钙化程度及分布。但是，不能对钙化成份进行定量分析。此外，IVUS亦是一种侵入性的检测手段且检测成本高，因此，IVUS尚未广泛应用于临床实践，不能用于一般人群筛查。
2.1.3 光学相干的断层扫描（OCT）
血管内OCT成像技术是利用近红外线和光学干涉原理对生物组织进行成像，通过测量反射回来的光波成像。OCT空间分辨率较IVUS高可达到10-20μm。OCT的缺陷在于其的组织穿透能力和血液的衰减作用。此外，OCT也是一种侵入性的检测手段且检测成本高,故OCT未在临床广泛应用，不用于一般人群的筛查。
2.1.4 电子束CT(electron beam CT, EBCT)
随着EBCT的出现，其成为评价CAC最常用的检查方法。EBCT具有超快速扫描的特性，可以准确和快速的对钙化进行定量分析,从而反映的冠状动脉粥样硬化斑块负荷的程度及CHD的发生、发展与预后。曾经一度被认为是检测冠脉钙化最佳选择。但是由于电子束CT检查价格昂贵、信噪比低、图像质量较差，以及空间分辨率低等因素，限制了其在临床上的应用[9,10,11]。
2.1.5 多层螺旋CT
随着螺旋CT的出现及应用，目前临床广泛应用MSCT来检测冠状动脉钙化。MSCT具有扫描速度快、时间、空间分辨率高、断层厚度薄(2.5-5mm)，特别是双源、开源及320层CT的出现亚秒级心电触发扫描、容积扫描技术，结合心电触发门控技术，排除了心脏搏动和呼吸产生的影响，具有较高的时间和空间分辨率，同时能对CAC进行更精确的定量检测，从而显示出其在CHD早期诊断中的独特价。Carr等利用EBCT和MSCT检查对36例CHD病人进行CAC检查，研究表明两者相关性为0.97-0.98，说明在一定程度上MSCT检测的CAC可以替代EBCT[12]。
2.2 MSCT检测冠状动脉钙化积分(CACS)方法
目前，临床上使用的CACS计算方法主要有三种，分别为Agaston积分，体积积分和质量积分。MSCT检测钙化积分在屏气状态下完成，扫描参数为管电压120KV、管电流200-400MA，采用前瞻性心电门控，先做胸部双定位像扫描，确定心脏位置，扫描范围自气管隆突至心脏膈下，层厚5mm，0.5S轴位扫描，Z轴范围为120-150mm（25-30层）。要求患者一次屏气时完成扫描，扫描完成后传至工作站进行分析。图像工作站将整合心电图进行选择，钙化沿着血管的走向分布，钙化积分的计算由钙化面积、体积、血管分布等因素决定。该过程由相应软件参与完成。
2.2.1 Agatston积分
冠状动脉钙化积分（CACS）即对冠脉钙化量化分析的方法最早由Agatston[9]等提出,Agatston 积分法通过病变血管钙化面积乘以病变血管钙化的峰值得出，具体将CT值> 130 HU、钙化面积>1mm2的斑块纳入计算范围，根据斑块的密度值进行加权，1分=130-199HU，2分=200-299HU，3分=300-399HU，4分大于400HU以上。将斑块的面积与密度加权指数相乘即为该斑块的钙化积分，将三支冠状动脉的所有钙化积分相加即为该患者冠状动脉总钙化积分。我们通常所说的冠脉钙化积分就是指Agatston积分。
2.2.2 钙化容积积分
容积积分法由calliste1998提出，通过在每幅图像上画出钙化兴趣区，纳入大于130HU的钙化灶的体积，将所有的钙化区域的容积数求和将所有的钙化区域的容积数求和，即得到总的钙化体积分数[13]。容积积分法所计算的是钙化的体积解决了厚度及部分容积效应的影响，但是与钙化灶的密度变化没有对应关系，且由于部分容积效应的影响，可能对钙化分数高估或低估。因此此种方法在临床较少用。
2.2.3 质量积分
质量积分是指钙化处的钙化体积乘以该处钙化的平均值再乘以校准因子，校准因子为已知钙化的密度除以已知钙化的值减去水的平均值。质量积分综合了Agatston积分和容积积分的优点，具有准确、变异小、重复性高等有点[14]。
3 CACS临床应用
3.1 CACS与冠状动脉狭窄的关系
Thorsten RC等研究表明，冠状动脉存在钙化，即证明在一定程度上已经造成血管的狭窄、严重狭窄甚至血管阻塞[15]。但是，CAC检查结果阴性并不能否认冠脉疾病的存在，很多病理阶段比如冠脉钙化早期或者非钙化易损斑块在此项检查时显示为阴性结果。Carr等研究表明CACS对预测冠脉狭窄有较高的敏感性，并且冠脉狭窄程度越高，动脉钙化发生越高[12]。崔炜研究表明如果冠状动脉狭窄的血管达到三支，它的钙化积分比仅存在一支、两支血管狭窄者显著增高[16]。这说明当钙化积分较低时，患冠心病的可能性较低。Budoff等证实，随着血管钙化支数的增加，出现阻塞性冠心病的可能性增大[17]。这种特异性随着钙化血管支数的增多而增高，当四支冠状动脉存在钙化时，经造影检查90%都存在冠状动脉狭窄。但是在临床工作中我们发现冠脉虽然患者冠脉钙化很严重，但是并没有明显的管腔狭窄，说明钙化积分对冠脉狭窄的评估存在一定缺陷。Sangiorgi等的研究可能解释其中原因,作为机体一种主动性自我调节的过程，冠脉重构通过管壁外弹力膜层的扩张和增加血管外径来代偿因粥样斑形成和发展而产生的使管腔狭窄的趋势，以尽量维持原有管腔的内径和面积，保持冠脉通畅性[18]。因此在此阶段，尽管粥样斑及其钙化均在不断发展，但管腔内径却无明显的狭窄。随着粥样斑块的不断增大和大量钙盐的沉积，冠脉壁逐渐失去弹性，丧失重构功能，此时管腔内径即开始狭窄。邵燕惠发现管腔狭窄<50%的血管段积分均值明显低于狭窄>75%的血管段。但对于狭窄为50% ~75%及>75%的血管段，其积分无明显差异[19]。由此可以看出，CACS与冠状动脉管腔狭窄具有相关性,但无明确正相关。
3.2 CACS对CHD诊断的价值
目前冠状动脉钙化积分在冠心病中诊断价值已被越来越多的临床工作者所接受。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）研究表明冠心病的发病率与CACS呈正相关性。CACS>400 时，提示冠心病的存在，且处于高危期；CACS在ll-400，表明有高度CHD风险，临床需加以重视；CACS <10，CHD发生率很低。国内外大量文献报道CACS对预测CHD有较高的敏感性；正常人和冠心病人之间CACS值有显著差异[12,20,21]。
3.3 CACS对急性心血管事件的预测
目前，有学者认为，当患者钙化积分为零时，CACS对冠心病患者心血管事件的阴性预测值高，Kondos等学者研究证实了此观点，研究对25000例患者进行6年随访，结果表明，CACS为零可以排除心血管事件的发生[23]。然而，Doherty等学者的研究结果表明，CACS为零或低CACS的患者，不能排除心血管事件发生的可能性[24]。Greenland等学者也对316例CACS为零的冠心病患者进行了7年的随访，结果表明，有14例患者发生了心血管事件[22]。显然，这个比例在临床上是不容忽视的。出现这种现象可能与易损斑块有关。斑块病理结果显示炎症处于活动期、有纤维帽以及脂类成份、血管内膜脱落伴有凝集的血小板或表皮损伤引起血管腔的严重狭窄。这些斑块很有可能导致CACS为零患者出现心血管事件。因此，对于CACS为零的患者，我们还应关注传统危险因素。
目前研究表明，高CACS提示心血管事件的发生的可能性较大。Greenland等学者结果表明，CACS>300分患者发生心血管事件的危险度是CACS =0的患者的3.9[22]。Petretta等学者对CACS大于400患者进行随访，2年后近一半的患者发生了心血管事件，心血管事件的发生率显著高于低CACS患者[25]。有学者发现CACS高的受检者，患急性心肌梗死（或猝死）的几率是正常人的2-7倍[26]。这就说明，对于高钙化积分人群来说，依据CACS预测患者预后比较可靠。
目前研究表明无论在有症状冠心病人群还是在无症状冠心病人群，钙化积分对其心血管事件都有很好的预测作用。Budoff等研究发现随着CACS增加，心血管事件随之增加,CHD发生率同时增加[27]。Taylor等研究发现在无症状CHD人群中，CACS可及时发现心血管疾病的高危人群，尤其是年轻无症状的男性[28]。
CAC能够很好地反映斑块的存在、分布及负荷情况，是冠脉粥样硬化的特异性标志之一。斑块负荷重预示心血管疾病发生率高，因此对CAC进行定性、定量分析，可以评估和预测未来心血管事件的发生率，它的预测作用是传统的危险因素预测作用的7倍[29]。此外，钙化积分可以计算动脉年龄，从而可以得出Framingham积分，较实际年龄得出的Framingham积分预测短期内心血管事件的准确率更高[30]。CACS 的检测是严重冠状动脉疾病的独立预测因子，亦是预测未来CHD突发事件重要的、有效的和独立的因素[31]。
综上所述，CACS分作为一种新的危险因素，对CHD的预测作用较传统的危险因素高，能够为临床提供有价值的参考信息。冠脉钙化积分具有操作简便，经济、无创、灵敏度、特异度高、可重复性好等诸多有点，因此对于CHD的早期识别、早期诊断、早期防治具有重要意义。随着人们对CAC研究的不断深入，CACS有望广泛应用于临床指导冠心病的诊疗中。
参 考 文 献
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